Humanes Anti-Tac (Daclizumab) zur Behandlung von juveniler idiopathischer Arthritis (JIA)-assoziierter Uveitis

Pädiatrische Uveitis macht 5-10 % aller Patienten mit Uveitis aus. Uveitis bezieht sich auf intraokulare entzündliche Erkrankungen. Die häufigste Art der nicht-infektiösen pädiatrischen Uveitis, die mit einer systemischen Erkrankung einhergeht, ist die JIA-assoziierte chronische Uveitis anterior. Therapeutische Überlegungen bei pädiatrischer Uveitis sind oft sehr herausfordernd. Gegenwärtige therapeutische Modalitäten schließen Kortikosteroide und andere immunsuppressive Mittel ein. Diese Modalitäten sind bei der Kontrolle der Krankheit nicht immer wirksam. Darüber hinaus können sie auch mit einer höheren Rate an Nebenwirkungen am Auge einhergehen. Um diese Herausforderung weiter zu verschärfen, weist die pädiatrische Uveitis selbst mit den derzeitigen Therapien eine höhere Rate an Augenkomplikationen auf. Folglich ist eine wirksame Behandlung mit einem sichereren Nebenwirkungsprofil höchst wünschenswert. Daclizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der gegen den hochaffinen Interleukin-2 (IL-2)-Rezeptor CD25 oder die Tac-Untereinheit gerichtet ist. Das IL-2-Rezeptorsystem spielt eine zentrale Rolle bei der Vermittlung von Immunantworten. Die Blockierung dieses Systems behindert Immunantworten und kann lokale Entzündungsreaktionen, einschließlich Uveitis, hemmen. Pilotstudien mit intravenösen oder subkutanen Daclizumab-Behandlungen legen nahe, dass Daclizumab-Behandlungen mit 2 mg/kg alle 2-4 Wochen bei ruhender Uveitis die anderen immunsuppressiven Medikamente in den meisten Fällen wirksam ersetzen können.

Da wir wenig Erfahrung mit der Anwendung von Daclizumab bei aktiver Uveitis in einer pädiatrischen Population haben, werden in diese Machbarkeitsstudie sieben Studienteilnehmer aufgenommen, die normalerweise mit systemischen, hochdosierten Kortikosteroiden oder anderen zytotoxischen, systemischen immunsuppressiven Medikamenten behandelt würden. Da Daclizumab für andere Indikationen mit wiederholter Gabe von 8-10 mg/kg vertragen werden kann, werden wir Daclizumab verabreichen, um hohe Serumspiegel mit zwei Dosen von 8 mg/kg und 4 mg/kg im Abstand von zwei Wochen zu erreichen. Das Hauptziel dieser Studie ist es, vorläufige Informationen über den Nutzen einer akuten Daclizumab-Therapie bei aktiver Augenentzündung in einer pädiatrischen Population zu sammeln. Das primäre Ergebnis ist die Auflösung der aktiven Erkrankung, definiert als zweistufige Reduktion der Zellskala der Vorderkammer gegenüber dem Ausgangswert. Die Sicherheitsbewertung wird 28 Tage und die Wirksamkeitsbewertung 8 Wochen nach der ersten Daclizumab-Injektion durchgeführt. Zu den sekundären Ergebnissen gehören retinale Gefäßleckagen mit Fluorescein, zystoides Makulaödem, Glaskörpertrübung und Sehschärfe. Darüber hinaus werden alle unerwünschten Ereignisse unabhängig von einem möglichen Zusammenhang mit Daclizumab erfasst. Teilnehmer, die den Sicherheitsendpunkt an Tag 28 nicht erreichen, dürfen die i.v. Daclizumab-Erhaltungsbehandlungen ab Tag 28 mit 2 mg/kg alle 4 Wochen fortsetzen. Eine Wirksamkeitsbewertung wird nach 8 Wochen durchgeführt, und Patienten, die eine 2-stufige Reduktion ihrer intraokularen Entzündung zeigen und den Sicherheitsendpunkt nicht erreicht haben, werden die Daclizumab-Behandlung mit 2 mg/kg alle 4 Wochen für insgesamt 52 Wochen fortsetzen die Studium. Wenn ein Teilnehmer während der Nachbeobachtungszeit mehr als 3 Linien an Sehschärfe gegenüber der Ausgangsstudie verliert oder den Sicherheitsendpunkt erreicht, werden die Behandlungen abgebrochen.

Das primäre Ziel dieser Machbarkeitsstudie ist es, vorläufige Informationen zur Sicherheit und möglichen Wirksamkeit von Daclizumab zur Behandlung von aktiver Uveitis im Zusammenhang mit JIA zu gewinnen.

Der Hauptfokus dieser Machbarkeitsstudie liegt auf einer Studie mit kurzer oder akuter Reaktion auf relativ hochdosierte Daclizumab-Infusionen, um zu beobachten, ob die mit aktiver JIA-assoziierter Uveitis assoziierten Vorderzellen und Schübe umgehend reduziert werden können. Um sich für die Anmeldung zu qualifizieren, muss jeder Teilnehmer alle Einschlusskriterien erfüllen und darf keines der Ausschlusskriterien erfüllen. In diese Studie werden sieben Teilnehmer am National Eye Institute (NEI) aufgenommen, die derzeit eine aktive JIA-assoziierte aktive Uveitis haben. Die Einschreibung wird voraussichtlich etwa drei Monate dauern. Die beiden Induktionsbehandlungen werden innerhalb von 14 Tagen abgeschlossen, mit der primären Sicherheitsbewertung an Tag 14 und Tag 28 und der primären Wirksamkeitsbewertung nach 12 Wochen. An Tag 0 wird ein Induktionsschema mit intravenösem (i.v.) Daclizumab mit 8 mg/kg verabreicht, gefolgt von einer weiteren i.v.-Dosis von 4 mg/kg an Tag 14, sofern der Sicherheitsendpunkt nicht erreicht wurde.

Nach 12 Wochen wird eine Wirksamkeitsbewertung durchgeführt, und Patienten, die eine 2-stufige Reduktion ihrer intraokularen Entzündung zeigen und den Sicherheitsendpunkt nicht erreicht haben, werden mit der Daclizumab-Therapie fortfahren. Das Erfüllen des Sicherheitsversagenskriteriums oder das Auftreten einer schwerwiegenden Nebenwirkung, die auf die Daclizumab-Therapie zurückzuführen ist, ist ein Grund für die Beendigung weiterer Daclizumab-Studienbehandlungen. Wenn die Daclizumab-Behandlungen ausgesetzt werden, werden während der Dauer der Studie kontinuierliche Nachsorge und alternative Standardbehandlungen mit einem möglicherweise reduzierten Besuchsplan bereitgestellt. Nach der Studie können die Teilnehmer andere Standardbehandlungen von ihrem eigenen Arzt oder Augenarzt in Anspruch nehmen oder sich für andere Forschungsstudien anmelden, sofern diese verfügbar sind.

Teilnehmer, die eine 2-stufige Verringerung ihrer Augenentzündung oder eine Verringerung der Inaktivität ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zeigen, haben die Möglichkeit, verlängerte Behandlungen mit 2 mg/kg i.v. Daclizumab-Behandlungen in 4-wöchigen Intervallen zu erhalten, beginnend am 28 bis zu insgesamt 52 Wochen in der Studie.