Patientudvælgelse til hypoximodificerende behandlinger i larynxcarcinomer

Formål

Prognostiske indikatorer diskriminerer patienter med god og dårlig prognose. Prædiktive assays er værktøjer, der udvælger patienter til specifikke behandlinger eller behandlingsændringer, således at resultatet vil blive forbedret i forhold til konventionel behandling. Inden for onkologi er mange prognostiske indikatorer baseret på kliniske eller biologiske tumorkarakteristika blevet beskrevet, men kun meget få har vist sig at være nyttige som prædiktive assays. Vi har udviklet en billeddannelsesmodalitet til samregistrering af tumoriltning og -proliferation på mikroregionalt niveau med bevarelse af tumoranatomien og mikromiljøstrukturen. Vi har stærke indikationer på, at denne funktionelle billeddiagnostik kan være et effektivt værktøj til at identificere de patienter, der vil drage fordel af hypoximodificerende behandlinger.

Tumor-iltning og -proliferation er anerkendt som vigtige determinanter for udfaldet af strålebehandling og muligvis også af andre behandlingsmodaliteter i en række tumortyper og især i pladecellekarcinomer. Forskellige eksogene og endogene markører for hypoxi og proliferation er i øjeblikket tilgængelige, som kan studeres i forhold til hinanden, tumorarkitekturen og tumormikromiljøet ved hjælp af immunhistokemi og avancerede billedanalyseteknikker.

Formålet med dette projekt er at identificere mikroregionale profiler for iltning og spredning baseret på eksogene og endogene markører, der:

1. Er prædiktive for udfaldet af strålebehandling ved planocellulært karcinom i strubehovedet.

2. Kan identificere de patienter, der har størst sandsynlighed for at få gavn af hypoximodificerende behandlingsstrategier.

   Og til:

3. Validerer disse markørprofiler på en prospektiv måde og i en tilstrækkelig stor gruppe af patienter.

Plan for undersøgelse

I 2001 blev et multicenter randomiseret forsøg påbegyndt, hvor man sammenlignede accelereret strålebehandling med carbogen og nikotinamid som hypoksiske modifikatorer mod accelereret strålebehandling alene hos patienter med carcinom i strubehovedet. Dette forsøg er godkendt og støttet af den hollandske kræftforening, og i øjeblikket deltager 6 hollandske og 1 britisk center. Dette forsøg giver en enestående mulighed for prospektivt at teste iltnings- og proliferationsrelaterede markørprofiler i en stor homogen patientpopulation og til at vurdere den prædiktive kapacitet i et sammenlignende miljø med en gruppe patienter, der modtager en hypoximodificerende behandling, og den anden gruppe ikke.

Paraffinindlejrede biopsiprøver vil blive indsamlet fra alle patienter, der deltager i dette forsøg. Hos en del af patienterne vil der blive taget biopsier efter injektion af den hypoxiske markør pimonidazol og S-fase markøren ioddeoxyuridin (IdUrd). Sektioner vil blive immunhistokemisk behandlet og farvet for forskellige kombinationer af vaskulære markører, endogen hypoxi og proliferationsmarkører og, hvis det er relevant, for pimonidazol og IdUrd. Afsnittene vil blive analyseret ved computeriseret billedbehandling. Udover overordnede enkeltparameterværdier, der vil blive opnået, vil sammenhængen mellem de forskellige parametre blive undersøgt, og tumorernes mikroregionale fænotype vil blive karakteriseret ved kvantificering og integration af markørprofilerne. De således opnåede informationer vil være relateret til behandlingsresultat i form af både lokal kontrol og overlevelse, og resultater fra de to behandlingsgrupper vil blive sammenlignet.

Mulige resultater

Denne undersøgelse kan identificere iltnings- og proliferationsrelaterede parametre og profiler, der er forudsigelige for udfaldet af strålebehandling ved planocellulært karcinom i strubehovedet og give et udvælgelsesværktøj til hypoximodificerende behandlinger. Princippet om karakterisering af tumorfænotypen på mikroregionalt niveau ved hjælp af funktionel billeddannelse kan også anvendes på andre tumortyper og behandlingsstrategier.