En sikkerhedsundersøgelse af en oral EGFR-hæmmer, AV-412, administreret tre gange ugentligt i avancerede solide tumorpatienter

Inklusionskriterier:

1. Evne til at give skriftligt informeret samtykke
2. 18 år og ældre
3. Evaluerbar sygdom eller målbar sygdom ifølge RECIST.

4. Emner, der er tilmeldt MTD-kohorte B, skal have følgende:

   • En diagnose af ikke-småcellet lungekarcinom (NSCLC)
   • Modtaget tidligere behandling med erlotinib eller gefitinib i minimum 12 uger
   • Påvist sygdomsstabilisering eller en objektiv respons under den forudgående behandling
   • Bevis for sygdomsprogression og målbar sygdom, ifølge RECIST
5. Histologisk bekræftet solid tumor malignitet, der er lokalt fremskreden eller metastatisk
6. Sygdom, der i øjeblikket er refraktær over for eller ikke modtagelig for standardterapi og/eller forsøgspersoner, der ikke er villige til at prøve standard kemoterapi
7. Sygdom, der i øjeblikket ikke er modtagelig for kirurgisk indgreb på grund af enten medicinske kontraindikationer eller manglende resecerbarhed af tumoren
8. Karnofsky præstationsstatus ≥ 70 %
9. Forventet levetid ≥ 3 måneder, vurderet af investigator
10. Intet fødedygtigt potentiale; eller brug af en medicinsk acceptabel form for prævention under undersøgelsen til slutningen af ​​opfølgningsperioden

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinder
2. Primær CNS-malignitet og/eller aktive CNS-metastaser (eller leptomeningeal sygdom) ikke kontrolleret af forudgående operation eller strålebehandling
3. Hæmatologiske maligniteter (herunder leukæmi af enhver form, lymfom og myelomatose)

4. Aktiv anden malignitet eller historie med en anden malignitet inden for 2 år med undtagelse af:

   • Behandlet, ikke-melanom hudkræft
   • Behandlet carcinoma in situ (CIS) i brystet eller livmoderhalsen
   • Kontrolleret, overfladisk carcinom i blæren
   • T1a- eller b-prostatacarcinom, der omfatter < 5 % af resekeret væv, med prostataspecifikt antigen (PSA) inden for normale grænser (WNL) siden resektion

5. Enhver af følgende hæmatologiske abnormiteter:

   • Hæmoglobin ≤ 9,0 g/dL
   • ANC ≤ 1500 pr. mm3
   • Blodpladeantal ≤ 75.000 pr. mm3

6. Enhver af følgende serumkemiabnormiteter:

   • Total bilirubin > 1,5 × ULN
   • ASAT eller ALAT ≥ 3 × ULN (≥ 5 × ULN, hvis det skyldes hepatisk involvering af tumor)
   • Serumalbumin < 2,5 g/dL
   • Kreatinin ≥ 1,5 × ULN

7. Betydelig kardiovaskulær sygdom eller tilstand, herunder:

   • Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling
   • Ventrikulær arytmi, der kræver behandling
   • Alvorlig ledningsforstyrrelse (herunder forlængelse af QTc-intervallet > 0,47 sek. [korrigeret], anamnese med alvorlig arytmi eller familiær arytmi [f.eks. Wolff-Parkinson-White syndrom])
   • Angina pectoris kræver behandling
   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % ved MUGA eller ekkokardiogram
   • Ukontrolleret hypertension (som bestemt af investigator)
   • Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før administration af første dosis
   • >Klasse I kardiovaskulær sygdom i henhold til New York Heart Associations (NYHA) funktionelle kriterier

8. Væsentlige gastrointestinale abnormiteter, herunder:

   • Krav til IV alimentation
   • Tidligere kirurgiske indgreb, der påvirker absorptionen

   • Aktiv mavesår sygdom

     • Grad 2 diarré på grund af enhver ætiologi
   • Colitis ulcerosa eller Crohns sygdom

9. Kendt historie med betydelige oftalmologiske abnormiteter, herunder:

   • Svært tørre øjne syndrom
   • Keratoconjunctivitis sicca
   • Sjøgrens syndrom
   • Alvorlig eksponering keratopati
   • Lidelser, der kan øge risikoen for epitel-relaterede komplikationer (f.eks. bulløs keratopati, aniridia, alvorlige kemiske forbrændinger, neutrofil keratitis)
10. Alvorlig/aktiv infektion eller enhver infektion, der kræver parenterale antibiotika
11. Utilstrækkelig restitution fra tidligere antineoplastisk behandling
12. Utilstrækkelig restitution fra et tidligere kirurgisk indgreb eller større kirurgisk indgreb inden for 2 uger før administration af første dosis
13. Livstruende sygdom eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening ville begrænse den forventede levetid til < 3 måneder, kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre evalueringen af ​​undersøgelseslægemidlets sikkerhed
14. Psykiatrisk lidelse eller ændret mental status, der ville udelukke forståelse af processen med informeret samtykke og/eller gennemførelse af de nødvendige undersøgelsesprocedurer
15. Manglende evne til at overholde protokolkravene

Lægemidler og behandlinger, der skal udelukkes:

1. Enhver tidligere terapi med følgende:

   • Doxorubicin i en kumulativ dosis > 450 mg/m2 eller tilsvarende dosis af en anden anthracyclin (f.eks. daunorubicin, epirubicin, idarubicin) eller anthracendion (f.eks. mitoxantron).
   • HKI-272 eller enhver anden irreversibel EGFR-tyrosinkinasehæmmer (f.eks. CI-1033 og lignende midler).

2. Behandling inden for 2 uger før administration af den første dosis eller på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen med:

   • Urtepræparater/kosttilskud (undtagen et dagligt multivitamin-/mineraltilskud, der ikke indeholder urtekomponenter)

3. Behandling inden for 3 uger før administration af den første dosis eller på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen med:

   • Erlotinib (Tarceva®) eller gefitinib (Iressa®)
   • Antistoffer mod EGFR (fx cetuximab, panitumumab)
   • Midler rettet mod HER2 (ErbB2) (f.eks. trastuzumab, lapatinib)

4. Behandling inden for 4 uger før administration af den første dosis eller på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen med:

   • Kemoterapi med undtagelse af følgende:
   • Mitomycin C eller nitrosoureas inden for 6 uger før administration af første dosis
   • Højdosis kemoterapi med stamcellestøtte inden for 6 måneder før administration af første dosis
   • Andre antineoplastiske midler (standard eller terapeutiske) til primær malignitet, herunder, men ikke begrænset til, signaltransduktionsinhibitorer og monoklonale antistoffer.
   • Immunterapi, cancervacciner, biologiske responsmodifikatorer

5. Systemisk hormonbehandling inden for 4 uger før administration af den første dosis eller på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen, med undtagelse af følgende tilladte behandlinger:

   • Hormonbehandling til appetitstimulering eller prævention
   • Nasale, oftalmiske og topiske glukokortikoidpræparater
   • Oral erstatningsterapi ved binyrebarkinsufficiens
   • Stabil hormonbehandling for prostatakarcinom
   • Lav-dosis vedligeholdelse eller kort forløb (dvs. 7 dage) steroidbehandling til andre tilstande
6. Enhver eksperimentel terapi inden for 4 uger før eller på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen

7. Strålebehandling til den primære malignitet:

   • Inden for 2 uger før indgivelse af første studielægemiddel, hvis det involverer ≤25 % af marvholdig knogle
   • Inden for 4 uger før indgivelse af første studielægemiddel, hvis det involverer >25 % af marvholdig knogle