Eine Sicherheitsstudie eines oralen EGFR-Inhibitors, AV-412, der dreimal wöchentlich an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren verabreicht wird

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit zur schriftlichen Einverständniserklärung
2. 18 Jahre und älter
3. Auswertbare Krankheit oder messbare Krankheit gemäß RECIST.

4. In der MTD-Kohorte B eingeschriebene Probanden müssen über Folgendes verfügen:

   • Eine Diagnose eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC)
   • Vorherige Therapie mit Erlotinib oder Gefitinib für mindestens 12 Wochen erhalten
   • Nachgewiesene Stabilisierung der Krankheit oder ein objektives Ansprechen während der vorherigen Behandlung
   • Hinweise auf Krankheitsprogression und messbare Krankheit gemäß RECIST
5. Histologisch bestätigter bösartiger solider Tumor, der lokal fortgeschritten oder metastasiert ist
6. Krankheit, die derzeit auf eine Standardtherapie nicht anspricht oder nicht darauf anspricht, und/oder Probanden, die nicht bereit sind, eine Standard-Chemotherapie auszuprobieren
7. Krankheit, die aufgrund medizinischer Kontraindikationen oder Nichtresektabilität des Tumors derzeit nicht für einen chirurgischen Eingriff geeignet ist
8. Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70 %
9. Lebenserwartung ≥ 3 Monate, wie vom Prüfer beurteilt
10. Kein gebärfähiges Potenzial; oder Verwendung einer medizinisch akzeptablen Form der Empfängnisverhütung während der Studie bis zum Ende der Nachbeobachtungszeit

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen
2. Primäre ZNS-Malignität und/oder aktive ZNS-Metastasen (oder leptomeningeale Erkrankung), die nicht durch vorherige Operation oder Strahlentherapie kontrolliert werden können
3. Hämatologische Malignome (einschließlich Leukämie jeglicher Form, Lymphom und multiples Myelom)

4. Aktives zweites Malignom oder Vorgeschichte eines anderen Malignoms innerhalb von 2 Jahren, mit Ausnahme von:

   • Behandelte, nicht-melanozytäre Hautkrebsarten
   • Behandeltes Carcinoma in situ (CIS) der Brust oder des Gebärmutterhalses
   • Kontrolliertes, oberflächliches Karzinom der Blase
   • T1a- oder b-Prostatakarzinom, das < 5 % des resezierten Gewebes ausmacht, mit Prostata-spezifischem Antigen (PSA) innerhalb normaler Grenzen (WNL) seit der Resektion

5. Eine der folgenden hämatologischen Anomalien:

   • Hämoglobin ≤ 9,0 g/dl
   • ANC ≤ 1500 pro mm3
   • Thrombozytenzahl ≤ 75.000 pro mm3

6. Eine der folgenden Anomalien der Serumchemie:

   • Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN
   • AST oder ALT ≥ 3 × ULN (≥ 5 × ULN, wenn aufgrund einer Leberbeteiligung durch den Tumor)
   • Serumalbumin < 2,5 g/dl
   • Kreatinin ≥ 1,5 × ULN

7. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder -Beschwerden, einschließlich:

   • Herzinsuffizienz, die einer Therapie bedarf
   • Therapiebedürftige ventrikuläre Arrhythmie
   • Schwere Reizleitungsstörung (einschließlich Verlängerung des QTc-Intervalls > 0,47 Sek. [korrigiert], Vorgeschichte einer schweren Arrhythmie oder Vorgeschichte einer familiären Arrhythmie [z. B. Wolff-Parkinson-White-Syndrom])
   • Therapiebedürftige Angina pectoris
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % laut MUGA oder Echokardiogramm
   • Unkontrollierter Bluthochdruck (wie vom Prüfer festgestellt)
   • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor Verabreichung der ersten Dosis
   • >Herz-Kreislauf-Erkrankung der Klasse I gemäß den Funktionskriterien der New York Heart Association (NYHA).

8. Signifikante gastrointestinale Anomalien, einschließlich:

   • Voraussetzung für eine IV-Ernährung
   • Vorherige chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen

   • Aktive Magengeschwürerkrankung

     • Durchfall 2. Grades jeglicher Ätiologie
   • Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn

9. Bekannte Vorgeschichte signifikanter ophthalmologischer Anomalien, einschließlich:

   • Schweres Syndrom des trockenen Auges
   • Keratokonjunktivitis sicca
   • Sjögren-Syndrom
   • Schwere Expositionskeratopathie
   • Erkrankungen, die das Risiko für epithelbedingte Komplikationen erhöhen könnten (z. B. bullöse Keratopathie, Aniridie, schwere Verätzungen, neutrophile Keratitis)
10. Schwere/aktive Infektion oder jede Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert
11. Unzureichende Erholung von einer vorherigen antineoplastischen Therapie
12. Unzureichende Erholung von einem früheren chirurgischen Eingriff oder größeren chirurgischen Eingriff innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis
13. Lebensbedrohliche Krankheit oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Lebenserwartung auf < 3 Monate begrenzen, die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Bewertung der Sicherheit des Studienmedikaments beeinträchtigen würde
14. Psychiatrische Störung oder veränderter Geisteszustand, die das Verständnis des Prozesses der Einwilligung nach Aufklärung und/oder den Abschluss der erforderlichen Studienverfahren ausschließen würden
15. Unfähigkeit, die Protokollanforderungen einzuhalten

Auszuschließende Medikamente und Behandlungen:

1. Eventuell vorangegangene Therapie mit Folgendem:

   • Doxorubicin in einer kumulativen Dosis > 450 mg/m2 oder äquivalente Dosis eines anderen Anthracyclins (z. B. Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin) oder Anthracendion (z. B. Mitoxantron).
   • HKI-272 oder ein anderer irreversibler EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor (z. B. CI-1033 und ähnliche Wirkstoffe).

2. Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis oder jederzeit während der Studie mit:

   • Kräuterpräparate/Nahrungsergänzungsmittel (mit Ausnahme eines täglichen Multivitamin-/Mineralstoffpräparats, das keine pflanzlichen Bestandteile enthält)

3. Therapie innerhalb von 3 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie mit:

   • Erlotinib (Tarceva®) oder Gefitinib (Iressa®)
   • Antikörper gegen EGFR (z. B. Cetuximab, Panitumumab)
   • Wirkstoffe, die auf HER2 (ErbB2) abzielen (z. B. Trastuzumab, Lapatinib)

4. Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis oder jederzeit während der Studie mit:

   • Chemotherapie mit Ausnahme der folgenden:
   • Mitomycin C oder Nitrosoharnstoffe innerhalb von 6 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis
   • Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzellunterstützung innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung der ersten Dosis
   • Andere antineoplastische Mittel (Standard oder therapeutisch) für primäre Malignität, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Signaltransduktionsinhibitoren und monoklonale Antikörper.
   • Immuntherapie, Krebsimpfstoffe, Modifikatoren der biologischen Reaktion

5. Systemische Hormontherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie, mit Ausnahme der folgenden zulässigen Therapien:

   • Hormontherapie zur Appetitanregung oder Empfängnisverhütung
   • Nasale, ophthalmologische und topische Glukokortikoidpräparate
   • Orale Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz
   • Stabile Hormontherapie beim Prostatakarzinom
   • Niedrig dosierte Erhaltungstherapie oder Kurzzeit-Steroidtherapie (d. h. 7 Tage) bei anderen Erkrankungen
6. Jede experimentelle Therapie innerhalb von 4 Wochen vor oder jederzeit während der Studie

7. Strahlentherapie für das primäre Malignom:

   • Innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, wenn ≤25 % des markhaltigen Knochens betroffen sind
   • Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, wenn mehr als 25 % des markhaltigen Knochens betroffen sind