一项口服 EGFR 抑制剂 AV-412 在晚期实体瘤患者中每周给药 3 次的安全性研究

纳入标准：

1. 给予书面知情同意的能力
2. 18岁及以上
3. 根据 RECIST 的可评估疾病或可测量疾病。

4. 参加 MTD 队列 B 的受试者必须具备以下条件：

   • 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的诊断
   • 之前接受过至少 12 周的厄洛替尼或吉非替尼治疗
   • 在之前的治疗期间证明疾病稳定或客观反应
   • 根据 RECIST，疾病进展和可测量疾病的证据
5. 经组织学证实的局部晚期或转移性实体瘤恶性肿瘤
6. 目前对标准疗法难治或不服从的疾病和/或不愿尝试标准化疗的受试者
7. 由于医学禁忌症或肿瘤不可切除性，目前不适合手术干预的疾病
8. 卡诺夫斯基表现状态 ≥ 70%
9. 预期寿命 ≥ 3 个月，由研究者判断
10. 没有生育能力；或在研究期间至随访期结束时使用医学上可接受的避孕方式

排除标准：

1. 孕妇或哺乳期妇女
2. 既往手术或放疗无法控制的原发性中枢神经系统恶性肿瘤和/或活动性中枢神经系统转移（或软脑膜疾病）
3. 血液系统恶性肿瘤（包括任何形式的白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）

4. 活动性第二恶性肿瘤或 2 年内有另一种恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

   • 已治疗的非黑色素瘤皮肤癌
   • 已治疗的乳腺或宫颈原位癌 (CIS)
   • 控制性浅表性膀胱癌
   • T1a 或 b 前列腺癌，包含 < 5% 的切除组织，自切除后前列腺特异性抗原 (PSA) 在正常范围 (WNL) 内

5. 任何以下血液学异常：

   • 血红蛋白 ≤ 9.0 g/dL
   • ANC ≤ 1500 每立方毫米
   • 血小板计数≤75,000/mm3

6. 任何以下血清化学异常：

   • 总胆红素 > 1.5 × ULN
   • AST 或 ALT ≥ 3 × ULN（如果由于肿瘤累及肝脏，则 ≥ 5 × ULN）
   • 血清白蛋白 < 2.5 g/dL
   • 肌酐 ≥ 1.5 × ULN

7. 重大心血管疾病或病症，包括：

   • 需要治疗的充血性心力衰竭
   • 需要治疗的室性心律失常
   • 严重传导障碍（包括 QTc 间期延长 > 0.47 秒 [校正]、严重心律失常史或家族性心律失常史 [例如，Wolff-Parkinson-White 综合征]）
   • 需要治疗的心绞痛
   • MUGA 或超声心动图显示左心室射血分数 (LVEF) < 50%
   • 不受控制的高血压（由研究者确定）
   • 首次给药前 6 个月内发生过心肌梗塞 (MI)
   • >根据纽约心脏协会 (NYHA) 的功能标准，I 类心血管疾病

8. 显着的胃肠道异常，包括：

   • 静脉营养的要求
   • 影响吸收的既往外科手术

   • 活动性消化性溃疡病

     • 任何病因引起的 2 级腹泻
   • 溃疡性结肠炎或克罗恩病

9. 已知的重大眼科异常病史，包括：

   • 严重干眼症
   • 干燥性角膜结膜炎
   • 干燥综合征
   • 严重暴露性角膜病变
   • 可能增加上皮相关并发症风险的疾病（例如大疱性角膜病变、无虹膜、严重化学烧伤、中性粒细胞性角膜炎）
10. 严重/活动性感染或任何需要肠外抗生素的感染
11. 既往抗肿瘤治疗恢复不充分
12. 首次给药前 2 周内从任何既往外科手术或大外科手术中恢复不充分
13. 危及生命的疾病或器官系统功能障碍，研究者认为这些疾病会将预期寿命限制在 < 3 个月内，危及受试者的安全，或干扰对研究药物安全性的评估
14. 精神障碍或精神状态改变会妨碍理解知情同意过程和/或完成必要的研究程序
15. 无法遵守协议要求

要排除的药物和治疗：

1. 任何先前的治疗如下：

   • 阿霉素的累积剂量 > 450 mg/m2 或等效剂量的另一种蒽环类药物（例如，柔红霉素、表柔比星、伊达比星）或蒽二酮（例如，米托蒽醌）。
   • HKI-272 或任何其他不可逆的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（例如，CI-1033 和类似药物）。

2. 首次给药前 2 周内或研究期间任何时间的治疗：

   • 草药制剂/补充剂（不含草药成分的每日复合维生素/矿物质补充剂除外）

3. 首次给药前 3 周内或研究期间任何时间的治疗：

   • 厄洛替尼 (Tarceva®) 或吉非替尼 (Iressa®)
   • EGFR 抗体（如西妥昔单抗、帕尼单抗）
   • 靶向 HER2 (ErbB2) 的药物（如曲妥珠单抗、拉帕替尼）

4. 首次给药前 4 周内或研究期间任何时间的治疗：

   • 除下列情况外的化疗：
   • 首次给药前 6 周内服用丝裂霉素 C 或亚硝基脲
   • 首次给药前 6 个月内接受干细胞支持的大剂量化疗
   • 用于原发性恶性肿瘤的其他抗肿瘤药物（标准或治疗），包括但不限于信号转导抑制剂和单克隆抗体。
   • 免疫疗法、癌症疫苗、生物反应调节剂

5. 在首次给药前 4 周内或研究期间的任何时间进行全身激素治疗，以下允许的治疗除外：

   • 刺激食欲或避孕的激素疗法
   • 鼻用、眼用和局部用糖皮质激素制剂
   • 肾上腺功能不全的口服替代疗法
   • 前列腺癌的稳定激素疗法
   • 针对其他情况的低剂量维持或短期（即 7 天）类固醇治疗
6. 研究前 4 周内或研究期间任何时间的任何实验性治疗

7. 原发性恶性肿瘤的放射治疗：

   • 如果涉及≤25% 的含骨髓骨，则在第一次研究药物给药前 2 周内
   • 如果涉及 >25% 的含骨髓骨，则在第一次研究药物给药前 4 周内