Bezpečnostní studie perorálního inhibitoru EGFR, AV-412, podávaného třikrát týdně u pacientů s pokročilým solidním nádorem

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost dát písemný informovaný souhlas
2. 18 let a starší
3. Hodnotitelná nemoc nebo měřitelná nemoc podle RECIST.

4. Subjekty zapsané do MTD kohorty B musí mít následující:

   • Diagnóza nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC)
   • Podstoupil předchozí léčbu erlotinibem nebo gefitinibem po dobu minimálně 12 týdnů
   • Prokázaná stabilizace onemocnění nebo objektivní odpověď během předchozí léčby
   • Důkaz progrese onemocnění a měřitelné onemocnění podle RECIST
5. Histologicky potvrzená malignita solidního tumoru, která je lokálně pokročilá nebo metastatická
6. Onemocnění, které je v současné době refrakterní nebo není přístupné standardní terapii a/nebo subjekty, které nejsou ochotny zkusit standardní chemoterapii
7. Onemocnění, které není v současné době vhodné k chirurgickému zákroku, a to buď z důvodu lékařských kontraindikací nebo neresekability nádoru
8. Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 70 %
9. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce podle posouzení zkoušejícího
10. Žádný plodný potenciál; nebo použití lékařsky přijatelné formy antikoncepce během studie až do konce období sledování

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící ženy
2. Primární malignita CNS a/nebo aktivní metastázy CNS (nebo leptomeningeální onemocnění) nekontrolované předchozí operací nebo radioterapií
3. Hematologické malignity (včetně leukémie jakékoli formy, lymfomu a mnohočetného myelomu)

4. Aktivní druhá malignita nebo jiná malignita v anamnéze během 2 let s výjimkou:

   • Léčená, nemelanomová rakovina kůže
   • Léčený karcinom in situ (CIS) prsu nebo děložního čípku
   • Kontrolovaný, povrchový karcinom močového měchýře
   • Karcinom prostaty T1a nebo b obsahující < 5 % resekované tkáně, s prostatickým specifickým antigenem (PSA) v normálních mezích (WNL) od resekce

5. Jakákoli z následujících hematologických abnormalit:

   • Hemoglobin ≤ 9,0 g/dl
   • ANC ≤ 1500 na mm3
   • Počet krevních destiček ≤ 75 000 na mm3

6. Jakákoli z následujících chemických abnormalit séra:

   • Celkový bilirubin > 1,5 × ULN
   • AST nebo ALT ≥ 3 × ULN (≥ 5 × ULN, pokud je způsobeno postižením jater nádorem)
   • Sérový albumin < 2,5 g/dl
   • Kreatinin ≥ 1,5 × ULN

7. Významné kardiovaskulární onemocnění nebo stav, včetně:

   • Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu
   • Ventrikulární arytmie vyžadující terapii
   • Závažná porucha vedení (včetně prodloužení QTc intervalu > 0,47 s [opraveno], závažná arytmie v anamnéze nebo familiární arytmie v anamnéze [např. Wolff-Parkinson-Whiteův syndrom])
   • Angina pectoris vyžadující léčbu
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle MUGA nebo echokardiogramu
   • Nekontrolovaná hypertenze (jak určil zkoušející)
   • Infarkt myokardu (IM) během 6 měsíců před podáním první dávky
   • > Kardiovaskulární onemocnění třídy I podle funkčních kritérií New York Heart Association (NYHA).

8. Významné gastrointestinální abnormality, včetně:

   • Požadavek na IV výživu
   • Předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci

   • Aktivní peptický vřed

     • Průjem 2. stupně v důsledku jakékoliv etiologie
   • Ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba

9. Známá anamnéza významných oftalmologických abnormalit, včetně:

   • Těžký syndrom suchého oka
   • Keratoconjunctivitis sicca
   • Sjogrenův syndrom
   • Závažná expozice keratopatie
   • Poruchy, které mohou zvýšit riziko komplikací souvisejících s epitelem (např. bulózní keratopatie, aniridie, těžké chemické popáleniny, neutrofilní keratitida)
10. Závažná/aktivní infekce nebo jakákoli infekce vyžadující parenterální antibiotika
11. Nedostatečné zotavení z předchozí antineoplastické léčby
12. Nedostatečné zotavení po jakémkoli předchozím chirurgickém zákroku nebo velkém chirurgickém zákroku během 2 týdnů před podáním první dávky
13. Život ohrožující onemocnění nebo dysfunkce orgánového systému, která by podle názoru zkoušejícího omezila očekávanou délku života na < 3 měsíce, ohrozila bezpečnost subjektu nebo narušila hodnocení bezpečnosti studovaného léku
14. Psychiatrická porucha nebo změněný duševní stav, který by bránil pochopení procesu informovaného souhlasu a/nebo dokončení nezbytných postupů studie
15. Neschopnost splnit požadavky protokolu

Léky a léčby, které mají být vyloučeny:

1. Jakákoli předchozí terapie s následujícím:

   • Doxorubicin v kumulativní dávce > 450 mg/m2 nebo ekvivalentní dávka jiného antracyklinu (např. daunorubicin, epirubicin, idarubicin) nebo antracendionu (např. mitoxantron).
   • HKI-272 nebo jakýkoli jiný ireverzibilní inhibitor tyrosinkinázy EGFR (např. CI-1033 a podobná činidla).

2. Terapie během 2 týdnů před podáním první dávky nebo kdykoli během studie s:

   • Bylinné přípravky/doplňky (kromě denního multivitaminového/minerálního doplňku neobsahujícího bylinné složky)

3. Terapie během 3 týdnů před podáním první dávky nebo kdykoli během studie s:

   • Erlotinib (Tarceva®) nebo gefitinib (Iressa®)
   • Protilátky proti EGFR (např. cetuximab, panitumumab)
   • Látky cílené na HER2 (ErbB2) (např. trastuzumab, lapatinib)

4. Terapie během 4 týdnů před podáním první dávky nebo kdykoli během studie s:

   • Chemoterapie s výjimkou následujících:
   • Mitomycin C nebo nitrosomočoviny během 6 týdnů před podáním první dávky
   • Vysokodávková chemoterapie s podporou kmenových buněk během 6 měsíců před podáním první dávky
   • Další antineoplastická činidla (standardní nebo terapeutická) pro primární malignitu, včetně, aniž by byl výčet omezující, inhibitorů transdukce signálu a monoklonálních protilátek.
   • Imunoterapie, vakcíny proti rakovině, modifikátory biologické odpovědi

5. Systémová hormonální léčba během 4 týdnů před podáním první dávky nebo kdykoli během studie, s výjimkou následujících povolených terapií:

   • Hormonální terapie pro stimulaci chuti k jídlu nebo antikoncepce
   • Nosní, oční a topické glukokortikoidní přípravky
   • Perorální substituční terapie pro adrenální insuficienci
   • Stabilní hormonální léčba karcinomu prostaty
   • Nízkodávková udržovací nebo krátkodobá (tj. 7denní) léčba steroidy u jiných stavů
6. Jakákoli experimentální terapie během 4 týdnů před nebo kdykoli během studie

7. Radioterapie pro primární malignitu:

   • Do 2 týdnů před prvním podáním hodnoceného léku, pokud jde o ≤ 25 % kosti obsahující dřeň
   • Do 4 týdnů před prvním podáním hodnoceného léku, pokud jde o >25 % kosti obsahující dřeň