Badanie bezpieczeństwa doustnego inhibitora EGFR, AV-412, podawanego trzy razy w tygodniu pacjentom z zaawansowanym guzem litym

Kryteria przyjęcia:

1. Umiejętność wyrażenia pisemnej świadomej zgody
2. 18 lat i więcej
3. Choroba możliwa do oceny lub choroba mierzalna zgodnie z RECIST.

4. Pacjenci zapisani do kohorty B MTD muszą posiadać:

   • Rozpoznanie niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC)
   • Otrzymał wcześniejszą terapię erlotynibem lub gefitynibem przez co najmniej 12 tygodni
   • Wykazano stabilizację choroby lub obiektywną odpowiedź podczas wcześniejszego leczenia
   • Dowody na postęp choroby i mierzalną chorobę, zgodnie z RECIST
5. Histologicznie potwierdzony nowotwór lity, który jest miejscowo zaawansowany lub z przerzutami
6. Choroba, która jest obecnie oporna lub nie poddaje się standardowej terapii i/lub pacjenci, którzy nie chcą spróbować standardowej chemioterapii
7. Choroba, która obecnie nie podlega interwencji chirurgicznej ze względu na przeciwwskazania medyczne lub nieresekcyjność guza
8. Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 70%
9. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące, według oceny badacza
10. Brak możliwości zajścia w ciążę; lub stosowania medycznie akceptowalnej formy antykoncepcji podczas badania do końca okresu obserwacji

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
2. Pierwotny nowotwór OUN i/lub aktywne przerzuty do OUN (lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych) niekontrolowane wcześniejszą operacją lub radioterapią
3. Hematologiczne nowotwory złośliwe (w tym białaczka dowolnej postaci, chłoniak i szpiczak mnogi)

4. Aktywny drugi nowotwór złośliwy lub historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat, z wyjątkiem:

   • Leczone, nieczerniakowe nowotwory skóry
   • Leczony rak in situ (CIS) piersi lub szyjki macicy
   • Kontrolowany, powierzchowny rak pęcherza moczowego
   • Rak gruczołu krokowego T1a lub b obejmujący < 5% wyciętej tkanki, z antygenem swoistym dla gruczołu krokowego (PSA) w granicach normy (WNL) od resekcji

5. Każda z następujących nieprawidłowości hematologicznych:

   • Hemoglobina ≤ 9,0 g/dl
   • ANC ≤ 1500 na mm3
   • Liczba płytek krwi ≤ 75 000 na mm3

6. Jakiekolwiek z poniższych nieprawidłowości biochemicznych surowicy:

   • Bilirubina całkowita > 1,5 × GGN
   • AspAT lub ALT ≥ 3 × GGN (≥ 5 × GGN, jeśli guz jest zajęty przez wątrobę)
   • Albumina w surowicy < 2,5 g/dl
   • Kreatynina ≥ 1,5 × GGN

7. Poważna choroba lub stan układu krążenia, w tym:

   • Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia
   • Arytmia komorowa wymagająca leczenia
   • Ciężkie zaburzenia przewodzenia (w tym wydłużenie odstępu QTc > 0,47 s [skorygowane], ciężka arytmia w wywiadzie lub rodzinna arytmia w wywiadzie [np. zespół Wolffa-Parkinsona-White'a])
   • Angina pectoris wymagająca leczenia
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% w MUGA lub echokardiogramie
   • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (określone przez badacza)
   • Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki
   • >Choroba sercowo-naczyniowa klasy I według kryteriów funkcjonalnych New York Heart Association (NYHA).

8. Znaczące nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, w tym:

   • Konieczność żywienia IV
   • Wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie

   • Aktywna choroba wrzodowa

     • Biegunka stopnia 2. o dowolnej etiologii
   • Wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna

9. Znana historia istotnych nieprawidłowości okulistycznych, w tym:

   • Ciężki zespół suchego oka
   • Suche zapalenie rogówki i spojówki
   • zespół Sjogrena
   • Ciężka keratopatia ekspozycyjna
   • Zaburzenia, które mogą zwiększać ryzyko powikłań związanych z nabłonkiem (np. keratopatia pęcherzowa, aniridia, ciężkie oparzenia chemiczne, neutrofilowe zapalenie rogówki)
10. Poważna/aktywna infekcja lub jakakolwiek infekcja wymagająca antybiotykoterapii pozajelitowej
11. Niewystarczający powrót do zdrowia po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
12. Niewystarczający powrót do zdrowia po jakimkolwiek wcześniejszym zabiegu chirurgicznym lub dużym zabiegu chirurgicznym w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki
13. Choroba zagrażająca życiu lub dysfunkcja układu narządów, która w opinii badacza ograniczyłaby oczekiwaną długość życia do < 3 miesięcy, zagroziłaby bezpieczeństwu badanego lub zakłóciłaby ocenę bezpieczeństwa badanego leku
14. Zaburzenie psychiczne lub zmieniony stan psychiczny, który uniemożliwiałby zrozumienie procesu uzyskiwania świadomej zgody i/lub ukończenie niezbędnych procedur badawczych
15. Niezdolność do przestrzegania wymagań protokołu

Leki i zabiegi, które należy wykluczyć:

1. Jakakolwiek wcześniejsza terapia z następującymi:

   • Doksorubicyna w dawce skumulowanej > 450 mg/m2 pc. lub równoważna dawka innej antracykliny (np. daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna) lub antracenodionu (np. mitoksantron).
   • HKI-272 lub jakikolwiek inny nieodwracalny inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR (np. CI-1033 i podobne środki).

2. Terapia w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub w dowolnym momencie badania:

   • Preparaty/suplementy ziołowe (z wyjątkiem codziennego suplementu multiwitaminowego/mineralnego niezawierającego składników ziołowych)

3. Terapia w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub w dowolnym momencie badania:

   • Erlotynib (Tarceva®) lub gefitynib (Iressa®)
   • Przeciwciała przeciwko EGFR (np. cetuksymab, panitumumab)
   • Leki ukierunkowane na HER2 (ErbB2) (np. trastuzumab, lapatynib)

4. Terapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub w dowolnym momencie badania:

   • Chemioterapia z wyjątkiem:
   • Mitomycyna C lub nitrozomoczniki w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki
   • Chemioterapia wysokodawkowa ze wsparciem komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki
   • Inne środki przeciwnowotworowe (standardowe lub terapeutyczne) stosowane w przypadku pierwotnego nowotworu złośliwego, w tym między innymi inhibitory transdukcji sygnału i przeciwciała monoklonalne.
   • Immunoterapia, szczepionki przeciwnowotworowe, modyfikatory odpowiedzi biologicznej

5. Ogólnoustrojowa terapia hormonalna w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub w dowolnym momencie badania, z wyjątkiem następujących dozwolonych terapii:

   • Terapia hormonalna w celu pobudzenia apetytu lub antykoncepcji
   • Preparaty glukokortykoidowe do nosa, oczu i miejscowo
   • Doustna terapia zastępcza w niewydolności kory nadnerczy
   • Stabilna terapia hormonalna raka prostaty
   • Niska dawka podtrzymująca lub krótkotrwała (tj. 7 dni) steroidoterapia w innych stanach
6. Dowolna terapia eksperymentalna w ciągu 4 tygodni przed badaniem lub w dowolnym momencie w trakcie badania

7. Radioterapia pierwotnego nowotworu:

   • W ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku, jeśli obejmuje ≤25% kości zawierającej szpik
   • W ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku, jeśli obejmuje >25% kości zawierającej szpik