Uno studio sulla sicurezza di un inibitore orale dell'EGFR, AV-412, somministrato tre volte alla settimana in pazienti con tumore solido avanzato

Criterio di inclusione:

1. Capacità di dare il consenso informato scritto
2. 18 anni e oltre
3. Malattia valutabile o malattia misurabile secondo RECIST.

4. I soggetti iscritti alla MTD Coorte B devono avere quanto segue:

   • Una diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
   • - Ha ricevuto una precedente terapia con erlotinib o gefitinib per un minimo di 12 settimane
   • Dimostrata stabilizzazione della malattia o una risposta obiettiva durante il trattamento precedente
   • Evidenza di progressione della malattia e malattia misurabile, secondo RECIST
5. Tumore maligno del tumore solido istologicamente confermato che è localmente avanzato o metastatico
6. Malattia attualmente refrattaria o non suscettibile alla terapia standard e/o soggetti che non sono disposti a provare la chemioterapia standard
7. Malattia che attualmente non è suscettibile di intervento chirurgico, a causa di controindicazioni mediche o non resecabilità del tumore
8. Karnofsky performance status ≥ 70%
9. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi, secondo il giudizio dello sperimentatore
10. Nessun potenziale fertile; o uso di una forma di contraccezione accettabile dal punto di vista medico durante lo studio fino alla fine del periodo di follow-up

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento
2. Tumore maligno primario del SNC e/o metastasi attive del SNC (o malattia leptomeningea) non controllate da precedente intervento chirurgico o radioterapia
3. Neoplasie ematologiche (tra cui leucemia di qualsiasi forma, linfoma e mieloma multiplo)

4. Secondo tumore maligno attivo o storia di un altro tumore maligno entro 2 anni ad eccezione di:

   • Tumori cutanei trattati, non melanoma
   • Carcinoma trattato in situ (CIS) della mammella o della cervice
   • Carcinoma superficiale controllato della vescica
   • Carcinoma prostatico T1a o b comprendente < 5% del tessuto resecato, con antigene prostatico specifico (PSA) entro i limiti normali (WNL) dopo la resezione

5. Qualsiasi delle seguenti anomalie ematologiche:

   • Emoglobina ≤ 9,0 g/dL
   • ANC ≤ 1500 per mm3
   • Conta piastrinica ≤ 75.000 per mm3

6. Qualsiasi delle seguenti anomalie chimiche del siero:

   • Bilirubina totale > 1,5 × l'ULN
   • AST o ALT ≥ 3 × ULN (≥ 5 × ULN se dovuti a coinvolgimento epatico da parte del tumore)
   • Albumina sierica < 2,5 g/dL
   • Creatinina ≥ 1,5 × ULN

7. Malattia o condizione cardiovascolare significativa, tra cui:

   • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede terapia
   • Aritmia ventricolare che richiede terapia
   • Grave disturbo della conduzione (incluso prolungamento dell'intervallo QTc > 0,47 sec [corretto], anamnesi di grave aritmia o anamnesi di aritmia familiare [p. es., sindrome di Wolff-Parkinson-White])
   • Angina pectoris che richiede terapia
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% mediante MUGA o ecocardiogramma
   • Ipertensione incontrollata (come determinato dallo sperimentatore)
   • Infarto del miocardio (IM) nei 6 mesi precedenti la somministrazione della prima dose
   • > Malattie cardiovascolari di classe I secondo i criteri funzionali della New York Heart Association (NYHA).

8. Anomalie gastrointestinali significative, tra cui:

   • Requisito per l'alimentazione IV
   • Precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento

   • Ulcera peptica attiva

     • Diarrea di grado 2 dovuta a qualsiasi eziologia
   • Colite ulcerosa o morbo di Crohn

9. Storia nota di anomalie oftalmologiche significative, tra cui:

   • Sindrome dell'occhio secco grave
   • Cheratocongiuntivite secca
   • sindrome di Sjogren
   • Cheratopatia da esposizione grave
   • Disturbi che potrebbero aumentare il rischio di complicanze correlate all'epitelio (p. es., cheratopatia bollosa, aniridia, gravi ustioni chimiche, cheratite neutrofila)
10. Infezione grave/attiva o qualsiasi infezione che richieda antibiotici parenterali
11. Recupero inadeguato da precedente terapia antineoplastica
12. Recupero inadeguato da qualsiasi procedura chirurgica precedente o procedura chirurgica maggiore nelle 2 settimane precedenti la somministrazione della prima dose
13. Malattia potenzialmente letale o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, limiterebbe l'aspettativa di vita a < 3 mesi, comprometterebbe la sicurezza del soggetto o interferirebbe con la valutazione della sicurezza del farmaco in studio
14. Disturbo psichiatrico o stato mentale alterato che precluderebbe la comprensione del processo di consenso informato e/o il completamento delle necessarie procedure di studio
15. Incapacità di rispettare i requisiti del protocollo

Farmaci e trattamenti da escludere:

1. Qualsiasi precedente terapia con quanto segue:

   • Doxorubicina a una dose cumulativa > 450 mg/m2 o dose equivalente di un'altra antraciclina (p. es., daunorubicina, epirubicina, idarubicina) o antracenedione (p. es., mitoxantrone).
   • HKI-272 o qualsiasi altro inibitore irreversibile della tirosin-chinasi dell'EGFR (ad es. CI-1033 e agenti simili).

2. Terapia entro 2 settimane prima della somministrazione della prima dose o in qualsiasi momento durante lo studio con:

   • Preparati/integratori a base di erbe (ad eccezione di un integratore giornaliero multivitaminico/minerale che non contiene componenti a base di erbe)

3. Terapia entro 3 settimane prima della somministrazione della prima dose o in qualsiasi momento durante lo studio con:

   • Erlotinib (Tarceva®) o gefitinib (Iressa®)
   • Anticorpi anti-EGFR (p. es., cetuximab, panitumumab)
   • Agenti mirati a HER2 (ErbB2) (p. es., trastuzumab, lapatinib)

4. Terapia nelle 4 settimane precedenti la somministrazione della prima dose o in qualsiasi momento durante lo studio con:

   • Chemioterapia ad eccezione di quanto segue:
   • Mitomicina C o nitrosouree entro 6 settimane prima della somministrazione della prima dose
   • Chemioterapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali entro 6 mesi prima della somministrazione della prima dose
   • Altri agenti antineoplastici (standard o terapeutici) per tumori maligni primari, inclusi ma non limitati a inibitori della trasduzione del segnale e anticorpi monoclonali.
   • Immunoterapia, vaccini contro il cancro, modificatori della risposta biologica

5. Terapia ormonale sistemica entro 4 settimane prima della somministrazione della prima dose o in qualsiasi momento durante lo studio, ad eccezione delle seguenti terapie consentite:

   • Terapia ormonale per la stimolazione dell'appetito o la contraccezione
   • Preparazioni glucocorticoidi nasali, oftalmiche e topiche
   • Terapia sostitutiva orale per insufficienza surrenalica
   • Terapia ormonale stabile per il carcinoma della prostata
   • Terapia steroidea di mantenimento a basso dosaggio o di breve durata (cioè 7 giorni) per altre condizioni
6. Qualsiasi terapia sperimentale nelle 4 settimane precedenti o in qualsiasi momento durante lo studio

7. Radioterapia per il tumore maligno primitivo:

   • Entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio se coinvolge ≤25% di osso contenente midollo
   • Entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio, se coinvolge >25% dell'osso contenente midollo