Um estudo de segurança de um inibidor oral de EGFR, AV-412, administrado três vezes por semana em pacientes com tumor sólido avançado

Critério de inclusão:

1. Capacidade de dar consentimento informado por escrito
2. 18 anos ou mais
3. Doença avaliável ou doença mensurável de acordo com RECIST.

4. Os indivíduos inscritos na Coorte B MTD devem ter o seguinte:

   • Um diagnóstico de carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC)
   • Recebeu terapia anterior com erlotinibe ou gefitinibe por um período mínimo de 12 semanas
   • Estabilização da doença demonstrada ou uma resposta objetiva durante o tratamento anterior
   • Evidência de progressão da doença e doença mensurável, de acordo com RECIST
5. Malignidade de tumor sólido histologicamente confirmada que é localmente avançada ou metastática
6. Doença que atualmente é refratária ou não passível de terapia padrão e/ou indivíduos que não estão dispostos a tentar a quimioterapia padrão
7. Doença que atualmente não é passível de intervenção cirúrgica, devido a contra-indicações médicas ou não ressecabilidade do tumor
8. Estado de desempenho de Karnofsky ≥ 70%
9. Expectativa de vida ≥ 3 meses, conforme julgado pelo investigador
10. Sem potencial para engravidar; ou uso de uma forma medicamente aceitável de contracepção durante o estudo até o final do período de acompanhamento

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou lactantes
2. Malignidade primária do SNC e/ou metástases ativas do SNC (ou doença leptomeníngea) não controladas por cirurgia prévia ou radioterapia
3. Malignidades hematológicas (incluindo leucemia de qualquer forma, linfoma e mieloma múltiplo)

4. Segunda malignidade ativa ou história de outra malignidade em 2 anos, com exceção de:

   • Cânceres de pele não melanoma tratados
   • Carcinoma in situ tratado (CIS) da mama ou colo do útero
   • Carcinoma superficial controlado da bexiga
   • Carcinoma de próstata T1a ou b compreendendo < 5% de tecido ressecado, com antígeno prostático específico (PSA) dentro dos limites normais (WNL) desde a ressecção

5. Qualquer uma das seguintes anormalidades hematológicas:

   • Hemoglobina ≤ 9,0 g/dL
   • ANC ≤ 1500 por mm3
   • Contagem de plaquetas ≤ 75.000 por mm3

6. Qualquer uma das seguintes anormalidades químicas séricas:

   • Bilirrubina total > 1,5 × o LSN
   • AST ou ALT ≥ 3 × LSN (≥ 5 × LSN se devido a envolvimento hepático por tumor)
   • Albumina sérica < 2,5 g/dL
   • Creatinina ≥ 1,5 × LSN

7. Doença ou condição cardiovascular significativa, incluindo:

   • Insuficiência cardíaca congestiva que requer terapia
   • Arritmia ventricular que requer terapia
   • Distúrbio de condução grave (incluindo prolongamento do intervalo QTc > 0,47 s [corrigido], história de arritmia grave ou história de arritmia familiar [por exemplo, síndrome de Wolff-Parkinson-White])
   • Angina pectoris requer terapia
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% por MUGA ou ecocardiograma
   • Hipertensão não controlada (conforme determinado pelo investigador)
   • Infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da administração da primeira dose
   • > Doença cardiovascular classe I de acordo com os critérios funcionais da New York Heart Association (NYHA)

8. Anomalias gastrointestinais significativas, incluindo:

   • Requisito para alimentação IV
   • Procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção

   • Úlcera péptica ativa

     • Diarréia de grau 2 devido a qualquer etiologia
   • Colite ulcerosa ou doença de Crohn

9. História conhecida de anormalidades oftalmológicas significativas, incluindo:

   • Síndrome do olho seco grave
   • ceratoconjuntivite seca
   • síndrome de Sjogren
   • Ceratopatia de exposição grave
   • Distúrbios que podem aumentar o risco de complicações relacionadas ao epitélio (por exemplo, ceratopatia bolhosa, aniridia, queimaduras químicas graves, ceratite neutrofílica)
10. Infecção grave/ativa ou qualquer infecção que requeira antibióticos parenterais
11. Recuperação inadequada de terapia antineoplásica anterior
12. Recuperação inadequada de qualquer procedimento cirúrgico anterior ou procedimento cirúrgico importante dentro de 2 semanas antes da administração da primeira dose
13. Doença com risco de vida ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, limitaria a expectativa de vida a < 3 meses, comprometeria a segurança do sujeito ou interferiria na avaliação da segurança do medicamento do estudo
14. Transtorno psiquiátrico ou estado mental alterado que impeça a compreensão do processo de consentimento informado e/ou a conclusão dos procedimentos necessários do estudo
15. Incapacidade de cumprir os requisitos do protocolo

Drogas e tratamentos a serem excluídos:

1. Qualquer terapia anterior com o seguinte:

   • Doxorrubicina em dose cumulativa > 450 mg/m2 ou dose equivalente de outra antraciclina (por exemplo, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina) ou antracenediona (por exemplo, mitoxantrona).
   • HKI-272 ou qualquer outro inibidor irreversível da tirosina quinase EGFR (por exemplo, CI-1033 e agentes similares).

2. Terapia dentro de 2 semanas antes da administração da primeira dose ou a qualquer momento durante o estudo com:

   • Preparações/suplementos de ervas (exceto para um suplemento multivitamínico/mineral diário que não contenha componentes de ervas)

3. Terapia dentro de 3 semanas antes da administração da primeira dose ou a qualquer momento durante o estudo com:

   • Erlotinibe (Tarceva®) ou gefitinibe (Iressa®)
   • Anticorpos para EGFR (por exemplo, cetuximabe, panitumumabe)
   • Agentes direcionados ao HER2 (ErbB2) (por exemplo, trastuzumabe, lapatinibe)

4. Terapia dentro de 4 semanas antes da administração da primeira dose ou a qualquer momento durante o estudo com:

   • Quimioterapia com exceção do seguinte:
   • Mitomicina C ou nitrosouréias dentro de 6 semanas antes da administração da primeira dose
   • Quimioterapia de alta dose com suporte de células-tronco dentro de 6 meses antes da administração da primeira dose
   • Outros agentes antineoplásicos (padrão ou terapêuticos) para malignidade primária, incluindo, entre outros, inibidores de transdução de sinal e anticorpos monoclonais.
   • Imunoterapia, vacinas contra o câncer, modificadores de resposta biológica

5. Terapia hormonal sistêmica dentro de 4 semanas antes da administração da primeira dose ou a qualquer momento durante o estudo, com exceção das seguintes terapias permitidas:

   • Terapia hormonal para estimulação do apetite ou contracepção
   • Preparações de glicocorticóides nasais, oftálmicas e tópicas
   • Terapia de reposição oral para insuficiência adrenal
   • Terapia hormonal estável para câncer de próstata
   • Manutenção de baixa dose ou tratamento com esteroides de curta duração (ou seja, 7 dias) para outras condições
6. Qualquer terapia experimental dentro de 4 semanas antes ou a qualquer momento durante o estudo

7. Radioterapia para a malignidade primária:

   • Dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo, se envolvendo ≤25% do osso contendo medula
   • Dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo, se envolver > 25% da medula óssea contendo