Une étude d'innocuité d'un inhibiteur oral de l'EGFR, AV-412, administré trois fois par semaine chez des patients atteints d'une tumeur solide avancée

Critère d'intégration:

1. Capacité à donner un consentement éclairé écrit
2. 18 ans et plus
3. Maladie évaluable ou maladie mesurable selon RECIST.

4. Les sujets inscrits dans la cohorte B MTD doivent avoir les éléments suivants :

   • Un diagnostic de carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC)
   • A déjà reçu un traitement par erlotinib ou gefitinib pendant au moins 12 semaines
   • Stabilisation démontrée de la maladie ou réponse objective au cours de ce traitement antérieur
   • Preuve de la progression de la maladie et de la maladie mesurable, selon RECIST
5. Tumeur maligne solide confirmée histologiquement, localement avancée ou métastatique
6. Maladie actuellement réfractaire à la thérapie standard ou qui ne se prête pas à celle-ci et/ou sujets qui ne veulent pas essayer la chimiothérapie standard
7. Maladie qui ne se prête actuellement pas à une intervention chirurgicale, en raison de contre-indications médicales ou de la non-résécabilité de la tumeur
8. Statut de performance de Karnofsky ≥ 70%
9. Espérance de vie ≥ 3 mois, selon le jugement de l'investigateur
10. Aucun potentiel de procréation ; ou l'utilisation d'une forme de contraception médicalement acceptable pendant l'étude jusqu'à la fin de la période de suivi

Critère d'exclusion:

1. Femmes enceintes ou allaitantes
2. Malignité primaire du SNC et/ou métastases actives du SNC (ou maladie leptoméningée) non contrôlées par une chirurgie ou une radiothérapie antérieure
3. Hématologies malignes (y compris la leucémie de toute forme, le lymphome et le myélome multiple)

4. Deuxième tumeur maligne active ou antécédent d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans à l'exception de :

   • Cancers de la peau non mélanomes traités
   • Carcinome in situ (CIS) traité du sein ou du col de l'utérus
   • Carcinome superficiel contrôlé de la vessie
   • Carcinome de la prostate T1a ou b comprenant < 5 % de tissu réséqué, avec un antigène spécifique de la prostate (PSA) dans les limites normales (WNL) depuis la résection

5. L'une des anomalies hématologiques suivantes :

   • Hémoglobine ≤ 9,0 g/dL
   • ANC ≤ 1500 par mm3
   • Numération plaquettaire ≤ 75 000 par mm3

6. L'une des anomalies chimiques sériques suivantes :

   • Bilirubine totale > 1,5 × LSN
   • AST ou ALT ≥ 3 × LSN (≥ 5 × LSN si due à une atteinte hépatique par la tumeur)
   • Albumine sérique < 2,5 g/dL
   • Créatinine ≥ 1,5 × LSN

7. Maladie ou affection cardiovasculaire importante, y compris :

   • Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement
   • Arythmie ventriculaire nécessitant un traitement
   • Troubles graves de la conduction (y compris allongement de l'intervalle QTc > 0,47 s [corrigé], antécédent d'arythmie sévère ou antécédent d'arythmie familiale [p. ex., syndrome de Wolff-Parkinson-White])
   • Angine de poitrine nécessitant un traitement
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % par MUGA ou échocardiogramme
   • Hypertension non contrôlée (telle que déterminée par l'investigateur)
   • Infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant l'administration de la première dose
   • > Maladie cardiovasculaire de classe I selon les critères fonctionnels de la New York Heart Association (NYHA)

8. Anomalies gastro-intestinales importantes, notamment :

   • Nécessité d'une alimentation IV
   • Procédures chirurgicales antérieures affectant l'absorption

   • Ulcère peptique actif

     • Diarrhée de grade 2 quelle qu'en soit l'étiologie
   • Colite ulcéreuse ou maladie de Crohn

9. Antécédents connus d'anomalies ophtalmologiques importantes, notamment :

   • Syndrome de sécheresse oculaire sévère
   • Kératoconjonctivite sèche
   • le syndrome de Sjogren
   • Kératopathie d'exposition sévère
   • Troubles susceptibles d'augmenter le risque de complications liées à l'épithélium (p. ex., kératopathie bulleuse, aniridie, brûlures chimiques graves, kératite neutrophile)
10. Infection grave/active ou toute infection nécessitant des antibiotiques parentéraux
11. Récupération inadéquate d'un traitement antinéoplasique antérieur
12. Récupération inadéquate de toute intervention chirurgicale antérieure ou intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant l'administration de la première dose
13. Maladie potentiellement mortelle ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait l'espérance de vie à < 3 mois, compromettrait la sécurité du sujet ou interférerait avec l'évaluation de la sécurité du médicament à l'étude
14. Trouble psychiatrique ou état mental altéré qui empêcherait la compréhension du processus de consentement éclairé et/ou l'achèvement des procédures d'étude nécessaires
15. Incapacité à se conformer aux exigences du protocole

Médicaments et traitements à exclure :

1. Toute thérapie antérieure avec ce qui suit :

   • Doxorubicine à une dose cumulée > 450 mg/m2 ou dose équivalente d'une autre anthracycline (p. ex., daunorubicine, épirubicine, idarubicine) ou d'anthracènedione (p. ex., mitoxantrone).
   • HKI-272 ou tout autre inhibiteur irréversible de la tyrosine kinase EGFR (par exemple, CI-1033 et agents similaires).

2. Traitement dans les 2 semaines précédant l'administration de la première dose ou à tout moment pendant l'étude avec :

   • Préparations/suppléments à base de plantes (à l'exception d'un supplément quotidien de multivitamines/minéraux ne contenant pas de composants à base de plantes)

3. Traitement dans les 3 semaines précédant l'administration de la première dose ou à tout moment pendant l'étude avec :

   • Erlotinib (Tarceva®) ou géfitinib (Iressa®)
   • Anticorps contre l'EGFR (p. ex., cetuximab, panitumumab)
   • Agents ciblant HER2 (ErbB2) (p. ex. trastuzumab, lapatinib)

4. Traitement dans les 4 semaines précédant l'administration de la première dose ou à tout moment pendant l'étude avec :

   • Chimiothérapie à l'exception de ce qui suit :
   • Mitomycine C ou nitrosourées dans les 6 semaines précédant l'administration de la première dose
   • Chimiothérapie à haute dose avec soutien des cellules souches dans les 6 mois précédant l'administration de la première dose
   • Autres agents antinéoplasiques (standard ou thérapeutiques) pour la malignité primaire, y compris, mais sans s'y limiter, les inhibiteurs de la transduction du signal et les anticorps monoclonaux.
   • Immunothérapie, vaccins contre le cancer, modificateurs de la réponse biologique

5. Traitement hormonal systémique dans les 4 semaines précédant l'administration de la première dose ou à tout moment pendant l'étude, à l'exception des traitements autorisés suivants :

   • Hormonothérapie pour la stimulation de l'appétit ou la contraception
   • Préparations nasales, ophtalmiques et topiques de glucocorticoïdes
   • Thérapie de remplacement oral pour l'insuffisance surrénalienne
   • Hormonothérapie stable pour le cancer de la prostate
   • Corticothérapie d'entretien à faible dose ou de courte durée (c.-à-d. 7 jours) pour d'autres affections
6. Toute thérapie expérimentale dans les 4 semaines précédant ou à tout moment pendant l'étude

7. Radiothérapie pour le cancer primitif :

   • Dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude si impliquant ≤ 25 % d'os contenant de la moelle
   • Dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude si impliquant > 25 % d'os contenant de la moelle