Een veiligheidsstudie van een orale EGFR-remmer, AV-412, driemaal per week toegediend bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
2. 18 jaar en ouder
3. Evalueerbare ziekte of meetbare ziekte volgens RECIST.

4. Proefpersonen die zijn ingeschreven in MTD Cohort B moeten het volgende hebben:

   • Een diagnose van niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
   • Eerdere therapie met erlotinib of gefitinib gehad gedurende minimaal 12 weken
   • Aantoonbare stabilisatie van de ziekte of een objectieve respons tijdens die eerdere behandeling
   • Bewijs van ziekteprogressie en meetbare ziekte, volgens RECIST
5. Histologisch bevestigde maligniteit van een solide tumor die lokaal gevorderd of metastatisch is
6. Ziekte die momenteel refractair is voor, of niet vatbaar is voor, standaardtherapie en/of personen die niet bereid zijn om standaardchemotherapie te proberen
7. Ziekte die momenteel niet vatbaar is voor chirurgische interventie, vanwege medische contra-indicaties of niet-resectabiliteit van de tumor
8. Prestatiestatus Karnofsky ≥ 70%
9. Levensverwachting ≥ 3 maanden, zoals beoordeeld door de onderzoeker
10. Geen vruchtbare potentie; of gebruik van een medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie tijdens het onderzoek tot het einde van de follow-upperiode

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangere of zogende vrouwen
2. Primaire maligniteit van het CZS en/of actieve CZS-metastasen (of leptomeningeale ziekte) die niet onder controle zijn door eerdere chirurgie of radiotherapie
3. Hematologische maligniteiten (waaronder leukemie in welke vorm dan ook, lymfoom en multipel myeloom)

4. Actieve tweede maligniteit of voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen 2 jaar met uitzondering van:

   • Behandelde, niet-melanome huidkankers
   • Behandeld carcinoom in situ (CIS) van de borst of baarmoederhals
   • Gecontroleerd, oppervlakkig carcinoom van de blaas
   • T1a of b prostaatcarcinoom dat < 5% gereseceerd weefsel omvat, met prostaatspecifiek antigeen (PSA) binnen normale grenzen (WNL) sinds resectie

5. Een van de volgende hematologische afwijkingen:

   • Hemoglobine ≤ 9,0 g/dl
   • ANC ≤ 1500 per mm3
   • Aantal bloedplaatjes ≤ 75.000 per mm3

6. Een van de volgende afwijkingen in de serumchemie:

   • Totaal bilirubine > 1,5 × de ULN
   • ASAT of ALAT ≥ 3 × ULN (≥ 5 × ULN indien door leverbetrokkenheid door tumor)
   • Serumalbumine < 2,5 g/dL
   • Creatinine ≥ 1,5 × ULN

7. Aanzienlijke hart- en vaatziekten of aandoeningen, waaronder:

   • Congestief hartfalen waarvoor therapie nodig is
   • Ventriculaire aritmie die therapie vereist
   • Ernstige geleidingsstoornis (waaronder verlenging van het QTc-interval > 0,47 sec [gecorrigeerd], voorgeschiedenis van een ernstige aritmie of voorgeschiedenis van een familiaire aritmie [bijv. Wolff-Parkinson-White-syndroom])
   • Angina pectoris waarvoor therapie nodig is
   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% door MUGA of echocardiogram
   • Ongecontroleerde hypertensie (zoals bepaald door de onderzoeker)
   • Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan toediening van de eerste dosis
   • >Klasse I hart- en vaatziekten volgens de functionele criteria van de New York Heart Association (NYHA).

8. Significante gastro-intestinale afwijkingen, waaronder:

   • Vereiste voor IV-voeding
   • Voorafgaande chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden

   • Actieve maagzweerziekte

     • Graad 2 diarree als gevolg van een etiologie
   • Colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn

9. Bekende geschiedenis van significante oftalmologische afwijkingen, waaronder:

   • Ernstig droge-ogensyndroom
   • Keratoconjunctivitis sicca
   • syndroom van Sjogren
   • Ernstige blootstellingskeratopathie
   • Aandoeningen die het risico op epitheelgerelateerde complicaties kunnen verhogen (bijv. Bulleuze keratopathie, aniridie, ernstige chemische brandwonden, neutrofiele keratitis)
10. Ernstige/actieve infectie of elke infectie waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn
11. Onvoldoende herstel van eerdere antineoplastische therapie
12. Onvoldoende herstel van een eerdere chirurgische ingreep of grote chirurgische ingreep binnen 2 weken voorafgaand aan toediening van de eerste dosis
13. Levensbedreigende ziekte of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de levensverwachting zou beperken tot < 3 maanden, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou brengen of de evaluatie van de veiligheid van het onderzoeksgeneesmiddel zou verstoren
14. Psychische stoornis of veranderde mentale toestand die begrip van het proces van geïnformeerde toestemming en/of voltooiing van de noodzakelijke onderzoeksprocedures zou verhinderen
15. Onvermogen om te voldoen aan de protocolvereisten

Geneesmiddelen en behandelingen die moeten worden uitgesloten:

1. Elke eerdere therapie met het volgende:

   • Doxorubicine in een cumulatieve dosis > 450 mg/m2 of equivalente dosis van een andere anthracycline (bijv. daunorubicine, epirubicine, idarubicine) of antraceendion (bijv. mitoxantron).
   • HKI-272 of een andere onomkeerbare EGFR-tyrosinekinaseremmer (bijv. CI-1033 en soortgelijke middelen).

2. Therapie binnen 2 weken voorafgaand aan toediening van de eerste dosis of op enig moment tijdens het onderzoek met:

   • Kruidenpreparaten/supplementen (behalve een dagelijks multivitaminen-/mineralensupplement zonder kruidenbestanddelen)

3. Therapie binnen 3 weken voorafgaand aan toediening van de eerste dosis of op enig moment tijdens het onderzoek met:

   • Erlotinib (Tarceva®) of gefitinib (Iressa®)
   • Antilichamen tegen EGFR (bijv. cetuximab, panitumumab)
   • Middelen gericht op HER2 (ErbB2) (bijv. Trastuzumab, lapatinib)

4. Therapie binnen 4 weken voorafgaand aan toediening van de eerste dosis of op enig moment tijdens het onderzoek met:

   • Chemotherapie met uitzondering van:
   • Mitomycine C of nitrosourea binnen 6 weken voorafgaand aan toediening van de eerste dosis
   • Hooggedoseerde chemotherapie met stamcelondersteuning binnen 6 maanden voorafgaand aan toediening van de eerste dosis
   • Andere antineoplastische middelen (standaard of therapeutisch) voor primaire maligniteit, inclusief maar niet beperkt tot signaaltransductieremmers en monoklonale antilichamen.
   • Immunotherapie, kankervaccins, biologische responsmodificatoren

5. Systemische hormoontherapie binnen 4 weken voorafgaand aan toediening van de eerste dosis of op enig moment tijdens het onderzoek, met uitzondering van de volgende toegestane therapieën:

   • Hormonale therapie voor eetluststimulatie of anticonceptie
   • Nasale, oftalmische en topische glucocorticoïdpreparaten
   • Orale substitutietherapie voor bijnierinsufficiëntie
   • Stabiele hormonale therapie voor prostaatcarcinoom
   • Lage dosis onderhoud of korte kuur (d.w.z. 7 dagen) steroïdetherapie voor andere aandoeningen
6. Elke experimentele therapie binnen 4 weken voorafgaand aan of op enig moment tijdens het onderzoek

7. Radiotherapie voor de primaire maligniteit:

   • Binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel indien ≤25% van het mergbevattende bot betrokken is
   • Binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel indien >25% van het mergbevattende bot betrokken is