Un estudio de seguridad de un inhibidor oral de EGFR, AV-412, administrado tres veces por semana en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Capacidad para dar consentimiento informado por escrito
2. 18 años y mayores
3. Enfermedad evaluable o enfermedad medible según RECIST.

4. Los sujetos inscritos en la Cohorte B de MTD deben tener lo siguiente:

   • Un diagnóstico de carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP)
   • Recibió terapia previa con erlotinib o gefitinib por un mínimo de 12 semanas
   • Estabilización demostrada de la enfermedad o una respuesta objetiva durante ese tratamiento previo
   • Evidencia de progresión de la enfermedad y enfermedad medible, según RECIST
5. Neoplasia maligna de tumor sólido confirmada histológicamente que es localmente avanzada o metastásica
6. Enfermedad que actualmente es refractaria a, o no susceptible a, la terapia estándar y/o sujetos que no están dispuestos a probar la quimioterapia estándar
7. Enfermedad que actualmente no es susceptible de intervención quirúrgica, ya sea debido a contraindicaciones médicas o a la no resecabilidad del tumor.
8. Estado funcional de Karnofsky ≥ 70 %
9. Esperanza de vida ≥ 3 meses, a juicio del investigador
10. Sin capacidad de procrear; o el uso de un método anticonceptivo médicamente aceptable durante el estudio hasta el final del período de seguimiento

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactantes
2. Neoplasia maligna primaria del SNC y/o metástasis activas del SNC (o enfermedad leptomeníngea) no controladas con cirugía o radioterapia previas
3. Neoplasias malignas hematológicas (incluyendo leucemia de cualquier forma, linfoma y mieloma múltiple)

4. Segunda neoplasia maligna activa o antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 2 años, con la excepción de:

   • Cánceres de piel no melanoma tratados
   • Carcinoma in situ (CIS) tratado de mama o cuello uterino
   • Carcinoma de vejiga superficial controlado
   • Carcinoma de próstata T1a o b que comprende < 5 % del tejido resecado, con antígeno prostático específico (PSA) dentro de los límites normales (WNL) desde la resección

5. Cualquiera de las siguientes anomalías hematológicas:

   • Hemoglobina ≤ 9,0 g/dL
   • RAN ≤ 1500 por mm3
   • Recuento de plaquetas ≤ 75.000 por mm3

6. Cualquiera de las siguientes anomalías químicas séricas:

   • Bilirrubina total > 1,5 × LSN
   • AST o ALT ≥ 3 × ULN (≥ 5 × ULN si se debe a compromiso hepático por tumor)
   • Albúmina sérica < 2,5 g/dL
   • Creatinina ≥ 1,5 × LSN

7. Enfermedad o afección cardiovascular significativa, que incluye:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento
   • Arritmia ventricular que requiere tratamiento
   • Alteración grave de la conducción (incluida la prolongación del intervalo QTc > 0,47 s [corregido], antecedentes de arritmia grave o antecedentes de arritmia familiar [p. ej., síndrome de Wolff-Parkinson-White])
   • Angina de pecho que requiere terapia
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 50% por MUGA o ecocardiograma
   • Hipertensión no controlada (según lo determinado por el investigador)
   • Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis
   • >Enfermedad cardiovascular de clase I según los criterios funcionales de la New York Heart Association (NYHA)

8. Anomalías gastrointestinales significativas, que incluyen:

   • Requisito para alimentación IV
   • Procedimientos quirúrgicos previos que afectan la absorción.

   • Enfermedad de úlcera péptica activa

     • Diarrea grado 2 de cualquier etiología
   • Colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn

9. Antecedentes conocidos de anomalías oftalmológicas significativas, que incluyen:

   • Síndrome de ojo seco severo
   • Queratoconjuntivitis seca
   • síndrome de Sjogren
   • Queratopatía por exposición severa
   • Trastornos que podrían aumentar el riesgo de complicaciones relacionadas con el epitelio (p. ej., queratopatía ampollosa, aniridia, quemaduras químicas graves, queratitis neutrofílica)
10. Infección grave/activa o cualquier infección que requiera antibióticos parenterales
11. Recuperación inadecuada de la terapia antineoplásica previa
12. Recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico anterior o procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 2 semanas anteriores a la administración de la primera dosis
13. Enfermedad potencialmente mortal o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, limitaría la esperanza de vida a < 3 meses, comprometería la seguridad del sujeto o interferiría con la evaluación de la seguridad del fármaco del estudio.
14. Trastorno psiquiátrico o estado mental alterado que impediría la comprensión del proceso de consentimiento informado y/o la finalización de los procedimientos de estudio necesarios
15. Incapacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.

Medicamentos y tratamientos a excluir:

1. Cualquier terapia previa con lo siguiente:

   • Doxorrubicina a una dosis acumulada > 450 mg/m2 o dosis equivalente de otra antraciclina (p. ej., daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina) o antracenodiona (p. ej., mitoxantrona).
   • HKI-272 o cualquier otro inhibidor irreversible de la tirosina quinasa del EGFR (p. ej., CI-1033 y agentes similares).

2. Terapia dentro de las 2 semanas previas a la administración de la primera dosis o en cualquier momento durante el estudio con:

   • Preparaciones/suplementos a base de hierbas (excepto un suplemento multivitamínico/mineral diario que no contenga componentes a base de hierbas)

3. Terapia dentro de las 3 semanas previas a la administración de la primera dosis o en cualquier momento durante el estudio con:

   • Erlotinib (Tarceva®) o gefitinib (Iressa®)
   • Anticuerpos contra EGFR (p. ej., cetuximab, panitumumab)
   • Agentes dirigidos a HER2 (ErbB2) (p. ej., trastuzumab, lapatinib)

4. Terapia dentro de las 4 semanas previas a la administración de la primera dosis o en cualquier momento durante el estudio con:

   • Quimioterapia con la excepción de lo siguiente:
   • Mitomicina C o nitrosoureas dentro de las 6 semanas anteriores a la administración de la primera dosis
   • Quimioterapia de dosis alta con apoyo de células madre en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis
   • Otros agentes antineoplásicos (estándar o terapéuticos) para neoplasias malignas primarias, incluidos, entre otros, inhibidores de la transducción de señales y anticuerpos monoclonales.
   • Inmunoterapia, vacunas contra el cáncer, modificadores de la respuesta biológica

5. Terapia hormonal sistémica dentro de las 4 semanas previas a la administración de la primera dosis o en cualquier momento durante el estudio, con la excepción de las siguientes terapias permitidas:

   • Terapia hormonal para la estimulación del apetito o anticoncepción
   • Preparaciones de glucocorticoides nasales, oftálmicas y tópicas
   • Terapia de reemplazo oral para la insuficiencia suprarrenal
   • Terapia hormonal estable para el carcinoma de próstata
   • Terapia con esteroides de mantenimiento en dosis bajas o de corta duración (es decir, 7 días) para otras afecciones
6. Cualquier terapia experimental dentro de las 4 semanas anteriores o en cualquier momento durante el estudio

7. Radioterapia para la neoplasia maligna primaria:

   • Dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio si afecta ≤25 % del hueso que contiene médula
   • Dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio si afecta >25 % del hueso que contiene médula