Исследование безопасности перорального ингибитора EGFR, AV-412, вводимого три раза в неделю у пациентов с прогрессирующей солидной опухолью

Критерии включения:

1. Возможность дать письменное информированное согласие
2. 18 лет и старше
3. Поддающееся оценке заболевание или измеримое заболевание в соответствии с RECIST.

4. Субъекты, зачисленные в когорту MTD B, должны иметь следующее:

   • Диагноз немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
   • Получал предшествующую терапию эрлотинибом или гефитинибом в течение как минимум 12 недель.
   • Продемонстрированная стабилизация заболевания или объективный ответ во время предшествующего лечения
   • Доказательства прогрессирования заболевания и поддающееся измерению заболевание согласно RECIST.
5. Гистологически подтвержденная солидная злокачественная опухоль, местно-распространенная или метастатическая.
6. Заболевание, которое в настоящее время не поддается стандартной терапии или не поддается лечению, и/или субъекты, которые не желают пробовать стандартную химиотерапию.
7. Заболевание, которое в настоящее время не поддается хирургическому вмешательству, либо в силу медицинских противопоказаний, либо нерезектабельности опухоли
8. Статус работоспособности Карновского ≥ 70%
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев, по оценке исследователя
10. Отсутствие детородного потенциала; или использование приемлемой с медицинской точки зрения формы контрацепции во время исследования до конца периода наблюдения

Критерий исключения:

1. Беременные или кормящие женщины
2. Первичное злокачественное новообразование ЦНС и/или активные метастазы в ЦНС (или лептоменингеальное заболевание), не контролируемые предшествующей операцией или лучевой терапией
3. Гематологические злокачественные новообразования (включая лейкемию любой формы, лимфому и множественную миелому)

4. Активное второе злокачественное новообразование или другое злокачественное новообразование в анамнезе в течение 2 лет, за исключением:

   • Леченный немеланомный рак кожи
   • Леченная карцинома in situ (CIS) молочной железы или шейки матки
   • Контролируемая поверхностная карцинома мочевого пузыря
   • T1a или b карцинома предстательной железы, составляющая < 5% резецированной ткани, с простат-специфическим антигеном (PSA) в пределах нормы (WNL) после резекции

5. Любая из следующих гематологических аномалий:

   • Гемоглобин ≤ 9,0 г/дл
   • ANC ≤ 1500 на мм3
   • Количество тромбоцитов ≤ 75 000 на мм3

6. Любое из следующих отклонений биохимического состава сыворотки:

   • Общий билирубин > 1,5 × ВГН
   • АСТ или АЛТ ≥ 3 × ВГН (≥ 5 × ВГН, если из-за поражения печени опухолью)
   • Сывороточный альбумин < 2,5 г/дл
   • Креатинин ≥ 1,5 × ВГН

7. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание или состояние, в том числе:

   • Застойная сердечная недостаточность, требующая терапии
   • Желудочковая аритмия, требующая терапии
   • Тяжелые нарушения проводимости (включая удлинение интервала QTc > 0,47 с [скорректировано], тяжелая аритмия в анамнезе или семейная аритмия в анамнезе [например, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта])
   • Стенокардия, требующая терапии
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным MUGA или эхокардиограммы
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия (по определению исследователя)
   • Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до введения первой дозы
   • > Сердечно-сосудистые заболевания класса I в соответствии с функциональными критериями Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)

8. Значительные желудочно-кишечные расстройства, в том числе:

   • Требование к внутривенному питанию
   • Предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание

   • Активная пептическая язва

     • Диарея 2 степени любой этиологии
   • Язвенный колит или болезнь Крона

9. Известная история значительных офтальмологических аномалий, в том числе:

   • Тяжелый синдром сухого глаза
   • Сухой кератоконъюнктивит
   • синдром Шегрена
   • Кератопатия тяжелой степени воздействия
   • Заболевания, которые могут увеличить риск осложнений, связанных с эпителием (например, буллезная кератопатия, аниридия, тяжелые химические ожоги, нейтрофильный кератит)
10. Серьезная/активная инфекция или любая инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков
11. Неадекватное восстановление после предшествующей противоопухолевой терапии
12. Неадекватное восстановление после любой предшествующей хирургической процедуры или серьезной хирургической процедуры в течение 2 недель до введения первой дозы
13. Опасное для жизни заболевание или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, ограничивают ожидаемую продолжительность жизни до < 3 месяцев, ставят под угрозу безопасность субъекта или мешают оценке безопасности исследуемого препарата.
14. Психическое расстройство или измененное психическое состояние, препятствующее пониманию процесса получения информированного согласия и/или завершению необходимых процедур исследования.
15. Невозможность соблюдения требований протокола

Лекарства и методы лечения, которые следует исключить:

1. Любая предшествующая терапия со следующим:

   • Доксорубицин в кумулятивной дозе > 450 мг/м2 или эквивалентная доза другого антрациклина (например, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина) или антрацендиона (например, митоксантрона).
   • HKI-272 или любой другой необратимый ингибитор тирозинкиназы EGFR (например, CI-1033 и подобные агенты).

2. Терапия в течение 2 недель до введения первой дозы или в любое время в ходе исследования с:

   • Травяные препараты/добавки (за исключением ежедневной поливитаминной/минеральной добавки, не содержащей растительных компонентов)

3. Терапия в течение 3 недель до введения первой дозы или в любое время в ходе исследования с:

   • Эрлотиниб (Тарцева®) или гефитиниб (Иресса®)
   • Антитела к EGFR (например, цетуксимаб, панитумумаб)
   • Агенты, нацеленные на HER2 (ErbB2) (например, трастузумаб, лапатиниб)

4. Терапия в течение 4 недель до введения первой дозы или в любое время в ходе исследования с:

   • Химиотерапия, за исключением следующего:
   • Митомицин С или нитрозомочевины в течение 6 недель до введения первой дозы
   • Высокодозная химиотерапия с поддержкой стволовыми клетками в течение 6 месяцев до введения первой дозы
   • Другие противоопухолевые средства (стандартные или терапевтические) для первичного злокачественного новообразования, включая, помимо прочего, ингибиторы сигнальной трансдукции и моноклональные антитела.
   • Иммунотерапия, противораковые вакцины, модификаторы биологического ответа

5. Системная гормональная терапия в течение 4 недель до введения первой дозы или в любое время в ходе исследования, за исключением следующих разрешенных терапий:

   • Гормональная терапия для стимуляции аппетита или контрацепция
   • Назальные, офтальмологические и местные глюкокортикоидные препараты
   • Пероральная заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности
   • Стабильная гормональная терапия рака предстательной железы
   • Поддерживающая терапия низкими дозами или короткий курс (например, 7 дней) стероидной терапии при других состояниях
6. Любая экспериментальная терапия в течение 4 недель до или в любое время во время исследования

7. Лучевая терапия первичного злокачественного новообразования:

   • В течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата, если поражено ≤25% кости, содержащей костный мозг.
   • В течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата при вовлечении > 25% костного мозга.