Dosisfindende undersøgelse af WS6788A og LSN03-016011/A enterotoksige E. Coli ETEC-udfordringsstammer, der udtrykker CS17

Dette er et fase 1, åbent, stamme- og dosisfindende studie designet til at etablere en human challenge-model for CS17+ ETEC, der forårsager > 80 % angrebsrate uden at forårsage høj output diarré. Baseret på stammehistorierne vil testning begynde med LSN03-016011/A. Denne stamme blev isoleret fra en naiv voksen amerikansk statsborger, der bor i Tyrkiet med en typisk klinisk præsentation for ETEC diarrésygdom og ingen bakterielle co-patogener isoleret fra afføringen. Værten er repræsentativ for undersøgelsespopulationen for denne undersøgelse og for fremtidige effektivitetsundersøgelser med anti-CS17+ ETEC-vacciner. Som vist i figuren nedenfor vil 5x108 cfu af ETEC-stamme (LSN03-016011/A) indledningsvis blive administreret til 5 forsøgspersoner. Hvis der opstår en angrebsrate på >80 % (mindst 4/5 forsøgspersoner) uden high output diarré, vil resultaterne blive bekræftet hos yderligere 10 forsøgspersoner. Derudover kan et inokulum, der er mindst ½ log lavere (1x108) (afhængigt af sværhedsgraden af ​​den dokumenterede sygdom) administreres til 10 forsøgspersoner for at karakterisere dosis-respons-forholdet. Hvis 5x108 cfu-podestoffet forårsager diarré med høj output, vil podestoffet blive reduceret passende. Hvis 5x108 cfu af LSN03-016011/A ikke forårsager en angrebsrate på > 80 %, vil næste trin afhænge af den observerede angrebsrate og sværhedsgraden af sygdom. En lav angrebsrate med mild sygdom ville medføre en ændring af den alternative stamme (WS7688A) til testning, ved at bruge den samme vej, som blev brugt med LSN-stammen. En angrebsrate på < 80 % med de fleste diarréer klassificeret som mindst moderat diarré ville medføre en opjustering af LSN-podestoffet passende til resultaterne. Beslutningen om at bevæge sig op eller ned i inokulum eller at ændre CS17+-stammer vil kun ske med den medicinske monitors samtykke. Efter hvert trin i stamme- og dosisfindingsgentagelserne vil en rapport, der opsummerer resultaterne af dette trin, og detaljeret om det planlagte næste trin, blive underskrevet af den primære investigator og den medicinske monitor. Den maksimale dosis af begge stammer er 1 X 109. Det forventede maksimale antal forsøgspersoner, der er planlagt til denne undersøgelse, er 25.

Forsøgspersoner vil blive indlagt på døgninstituttet på studiedag -1. På undersøgelsesdag 0 vil forsøgspersonerne have deres morgenmåltid, faste i 90 minutter, og derefter få 120 ml natriumbicarbonatbuffer for at neutralisere surhedsgraden i maven. Cirka et minut senere vil de indtage den passende dosis og stamme (enten LSN03-016011/A eller WS6788A ) af CS17+ ETEC fortyndet i 30mL natriumbicarbonatbuffer. Doser af udfordringspodestoffet vil blive forberedt af en af ​​mikrobiologerne i undersøgelsen. Behandling med antibiotika starter på studiedag 5 eller tidligere, hvis kriterierne for tidlig antibiotikabehandling er opfyldt. Forsøgspersoner vil blive udskrevet, når de har det godt og har 2 på hinanden følgende afføringskulturer, som er negative for CS17+ ETEC.

For hver gruppe på 5 forsøgspersoner vil undersøgelsesperioden omfatte screeningsperioden, en måned for den indlagte og ambulante fase og seks måneder for den afsluttende telefonkontrol. Undersøgelsesperioden, der tager højde for den serielle planlægning af flere grupper af 5, behandling af immunologiske prøver, undersøgelsesanalyse og rapportskrivning, er 1½ år.