Dosisfindungsstudie von WS6788A und LSN03-016011/A Enterotoxigene E. Coli ETEC Challenge-Stämme, die CS17 exprimieren

Dies ist eine Open-Label-Stamm- und Dosisfindungsstudie der Phase 1, die entwickelt wurde, um ein Human-Challenge-Modell für CS17+ ETEC zu etablieren, das eine Angriffsrate von > 80 % verursacht, ohne Durchfall mit hoher Leistung zu verursachen. Basierend auf den Belastungsgeschichten werden die Tests mit LSN03-016011/A beginnen. Dieser Stamm wurde von einem naiven erwachsenen US-Bürger isoliert, der in der Türkei lebt und ein typisches klinisches Erscheinungsbild für die ETEC-Durchfallerkrankung aufwies und keine bakteriellen Co-Pathogene aus dem Stuhl isoliert wurden. Der Wirt ist repräsentativ für die Studienpopulation für diese Studie und für zukünftige Wirksamkeitsstudien mit Anti-CS17+ ETEC-Impfstoffen. Wie in der Abbildung unten gezeigt, werden 5 x 108 KBE des ETEC-Stammes (LSN03-016011/A) anfänglich an 5 Probanden verabreicht. Wenn eine Attackenrate von >80 % (mindestens 4/5 Probanden) ohne High Output Diarrhoe auftritt, werden die Ergebnisse bei weiteren 10 Probanden bestätigt. Zusätzlich kann 10 Probanden ein mindestens ½ log niedrigeres Inokulum (1 x 108) (abhängig von der dokumentierten Schwere der Erkrankung) verabreicht werden, um die Dosis-Wirkungs-Beziehung zu charakterisieren. Wenn das 5 x 108 cfu-Inokulum High Output Diarrhoe verursacht, wird das Inokulum entsprechend reduziert Erkrankung. Eine niedrige Angriffsrate mit leichter Krankheit würde zu einem Wechsel zum alternativen Stamm (WS7688A) zum Testen führen, wobei der gleiche Weg verwendet wird, der mit dem LSN-Stamm verwendet wird . Eine Attackenrate von < 80 %, wobei die meisten Durchfälle als mindestens mittelschwerer Durchfall eingestuft werden, würde zu einer den Befunden entsprechenden Anpassung des LSN-Inokulums nach oben führen. Die Entscheidung, das Inokulum nach oben oder unten zu verschieben oder die CS17+-Stämme zu ändern, erfolgt nur mit Zustimmung des medizinischen Monitors. Nach jedem Schritt in den Iterationen der Belastungs- und Dosisfindung wird ein Bericht, der die Ergebnisse dieses Schritts zusammenfasst und den geplanten nächsten Schritt detailliert beschreibt, vom leitenden Prüfarzt und dem medizinischen Monitor unterzeichnet. Die Höchstdosis beider Stämme beträgt 1 x 109. Die voraussichtliche maximale Anzahl der für diese Studie geplanten Probanden beträgt 25.

Die Probanden werden am Studientag -1 in die stationäre Einrichtung aufgenommen. Am Studientag 0 nehmen die Probanden ihre Morgenmahlzeit ein, fasten 90 Minuten lang und erhalten dann 120 ml Natriumbicarbonatpuffer, um die Magensäure zu neutralisieren. Ungefähr eine Minute später nehmen sie die geeignete Dosis und den Stamm (entweder LSN03-016011/A oder WS6788A) von CS17+ ETEC, verdünnt in 30 ml Natriumbicarbonatpuffer, ein. Dosen des Challenge-Inokulums werden von einem der Mikrobiologen des Studienpersonals zubereitet. Die Behandlung mit Antibiotika beginnt am Studientag 5 oder früher, wenn die Kriterien für eine frühzeitige Antibiotikabehandlung erfüllt sind. Die Probanden werden entlassen, wenn sie sich wohl fühlen und 2 aufeinanderfolgende Stuhlkulturen aufweisen, die für CS17+ ETEC negativ sind.

Der Studienzeitraum umfasst für jede Gruppe von 5 Studienteilnehmern den Screening-Zeitraum, einen Monat für die stationäre und ambulante Phase und sechs Monate für den telefonischen Abschlusscheck. Der Studienzeitraum, der die serielle Planung mehrerer Gruppen von 5, die Verarbeitung von immunologischen Proben, die Studienanalyse und das Verfassen von Berichten berücksichtigt, beträgt 1 ½ Jahre.