Dosisbepalingsonderzoek van WS6788A en LSN03-016011/A enterotoxigene E. Coli ETEC Challenge-stammen die CS17 tot expressie brengen

Dit is een fase 1, open-label, stam- en dosisbepalingsonderzoek dat is ontworpen om een ​​humaan provocatiemodel voor CS17+ ETEC vast te stellen dat > 80% aanvalspercentage veroorzaakt zonder high-output diarree te veroorzaken. Op basis van de belastinggeschiedenissen zal het testen beginnen met LSN03-016011/A. Deze stam werd geïsoleerd uit een naïeve volwassen Amerikaanse burger die in Turkije woonde met een typische klinische presentatie voor ETEC-diarreeziekte en geen bacteriële co-pathogenen geïsoleerd uit de ontlasting. De gastheer is representatief voor de studiepopulatie voor deze studie en voor toekomstige werkzaamheidsstudies met anti-CS17+ ETEC-vaccins. Zoals weergegeven in de onderstaande afbeelding, wordt in eerste instantie 5x108 cfu van de ETEC-stam (LSN03-016011/A) toegediend aan 5 proefpersonen. Als er een aanvalspercentage van >80% (minstens 4/5 proefpersonen) optreedt zonder high-output diarree, zullen de resultaten worden bevestigd bij nog eens 10 proefpersonen. Bovendien kan een inoculum van ten minste ½ log lager (1x108) (afhankelijk van de gedocumenteerde ernst van de ziekte) worden toegediend aan 10 proefpersonen om de dosis-responsrelatie te karakteriseren. Als het 5x108 cfu-inoculum inderdaad diarree met hoge output veroorzaakt, wordt het inoculum op de juiste manier verminderd. ziekte. Een laag aanvalspercentage met milde ziekte zou een verandering naar de alternatieve stam (WS7688A) voor testen veroorzaken, waarbij dezelfde route wordt gebruikt die wordt gebruikt met de LSN-stam. Een aanvalspercentage < 80% met de meeste diarree geclassificeerd als ten minste matige diarree zou aanleiding geven tot een opwaartse aanpassing van het LSN-inoculum, passend bij de bevindingen. De beslissing om omhoog of omlaag te gaan in inoculum of om CS17+-stammen te veranderen, zal alleen plaatsvinden met instemming van de medische monitor. Na elke stap in de iteraties voor het bepalen van de belasting en de dosis, wordt een rapport met een samenvatting van de resultaten van die stap en een gedetailleerde beschrijving van de geplande volgende stap ondertekend door de hoofdonderzoeker en de medische monitor. De maximale dosis van beide soorten is 1 x 109. Het verwachte maximale aantal geplande proefpersonen voor deze studie is 25.

Onderwerpen worden op studiedag -1 opgenomen in de intramurale faciliteit. Op studiedag 0 krijgen proefpersonen hun ochtendmaaltijd, vasten ze 90 minuten en krijgen ze vervolgens 120 ml natriumbicarbonaatbuffer om de maagzuurgraad te neutraliseren. Ongeveer een minuut later zullen ze de juiste dosis en soort (LSN03-016011/A of WS6788A) van CS17+ ETEC verdund in 30 ml natriumbicarbonaatbuffer innemen. Doses van het challenge-inoculum zullen worden bereid door een van de microbiologen van het onderzoekspersoneel. Behandeling met antibiotica start op studiedag 5, of eerder als aan de criteria voor vroege antibioticabehandeling is voldaan. Proefpersonen worden ontslagen als ze zich goed voelen en 2 opeenvolgende stoelgangkweken hebben die negatief zijn voor CS17+ ETEC.

Voor elke groep van 5 proefpersonen omvat de studieperiode de screeningperiode, één maand voor de intramurale en poliklinische fase en zes maanden voor de laatste telefonische controle. De studieperiode, rekening houdend met de seriële planning van meerdere groepen van 5, het verwerken van immunologiespecimens, de onderzoeksanalyse en het schrijven van rapporten, is 1½ jaar.