Dossökningsstudie av WS6788A och LSN03-016011/A enterotoxigena E. Coli ETEC-utmaningsstammar som uttrycker CS17

Detta är en fas 1, öppen studie, stam- och dosfinnande studie utformad för att etablera en mänsklig utmaningsmodell för CS17+ ETEC som orsakar > 80 % attackhastighet utan att orsaka diarré med hög effekt. Baserat på stamhistorikerna kommer testning att börja med LSN03-016011/A. Denna stam isolerades från en naiv vuxen amerikansk medborgare som bor i Turkiet med en typisk klinisk presentation för ETEC diarrésjukdom och inga bakteriella ko-patogener isolerade från avföringen. Värden är representativ för studiepopulationen för denna studie och för framtida effektstudier med anti-CS17+ ETEC-vacciner. Som visas i figuren nedan kommer 5x108 cfu av ETEC-stam (LSN03-016011/A) initialt att administreras till 5 försökspersoner. Om en attackfrekvens på >80 % (minst 4/5 försökspersoner) inträffar utan högeffektsdiarré, kommer resultaten att bekräftas hos ytterligare 10 försökspersoner. Dessutom kan ett inokulum som är minst ½ log lägre (1x108) (beroende på den dokumenterade sjukdomens svårighetsgrad) administreras till 10 patienter för att karakterisera dos-responssambandet. Om 5x108 cfu-ympningen verkligen orsakar hög utgående diarré, kommer inokulumet att reduceras på lämpligt sätt. Om 5x108 cfu av LSN03-016011/A inte orsakar en attackfrekvens på > 80 %, kommer nästa steg att bero på den observerade attackhastigheten och svårighetsgraden av sjukdom. En låg attackfrekvens med mild sjukdom skulle föranleda en förändring av den alternativa stammen (WS7688A) för testning, med användning av samma väg som användes med LSN-stammen. En attackfrekvens på < 80 % med de flesta diarréer klassificerade som åtminstone måttliga diarréer skulle föranleda en justering uppåt av LSN-ympningen som är lämplig för resultaten. Beslutet att flytta upp eller ner i inokulum eller att byta CS17+-stammar kommer endast att ske med den medicinska monitorns samtycke. Efter varje steg i stam- och dosbestämningsupprepningarna, kommer en rapport som sammanfattar resultatet av det steget och detaljer om det planerade nästa steget att undertecknas av huvudutredaren och den medicinska monitorn. Den maximala dosen av endera stammen är 1 X 109. Det förväntade maximala antalet försökspersoner som planeras för denna studie är 25.

Försökspersoner kommer att tas in på slutenvården på studiedag -1. På studiedag 0 kommer försökspersonerna att äta sin morgonmåltid, fasta i 90 minuter, och sedan ges 120 ml natriumbikarbonatbuffert för att neutralisera surheten i magen. Ungefär en minut senare kommer de att inta lämplig dos och stam (antingen LSN03-016011/A eller WS6788A ) av CS17+ ETEC utspädd i 30mL natriumbikarbonatbuffert. Doser av provokulatet kommer att beredas av en av studiepersonalens mikrobiologer. Behandling med antibiotika startar studiedag 5, eller tidigare om kriterierna för tidig antibiotikabehandling är uppfyllda. Försökspersonerna kommer att skrivas ut när de mår bra och har 2 på varandra följande avföringskulturer negativa för CS17+ ETEC.

För varje grupp om 5 försökspersoner kommer studieperioden att omfatta screeningperioden, en månad för slutenvårds- och öppenvårdsfasen och sex månader för den sista telefonkontrollen. Studieperioden, som står för den seriella schemaläggningen av flera grupper om 5, bearbetning av immunologiska prover, studieanalys och rapportskrivning, är 1 ½ år.