Første gang-i-menneske-undersøgelse for at vurdere sikkerhed, farmakokinetik og farmakodynamik af SB756050

Inklusionskriterier:

Sunde emner

• Sundt mandligt eller kvindeligt forsøgsperson som bestemt af en ansvarlig læge, baseret på en medicinsk evaluering, herunder historie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, laboratorietest og hjerteovervågning.
• Kvindelige forsøgspersoner skal være i ikke-fertil alder, inklusive præmenopausale kvinder med dokumenteret (medicinsk rapport verifikation) hysterektomi, tubal ligering eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré eller 6 måneders spontan amenoré med serum FSH-niveauer > 40 mIU/ml eller 6 uger efter kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi.
• 18 - 60 år, inklusive, på tidspunktet for underskrivelse og datering af det informerede samtykke.
• BMI (body mass index) inden for intervallet 20-30 kg/m2, inklusive.
• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.

Diabetikere

• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner, 18 - 60 år, inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke
• Kvindelige forsøgspersoner skal være af ikke-fertil alder, inklusive præmenopausale kvinder med dokumenteret (lægerapport verifikation) hysterektomi, tubal ligering eller dobbelt ooforektomi eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré eller 6 måneders spontan amenoré med serum FSH niveauer > 40 mIU/ml eller 6 uger postkirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi.
• Forsøgspersoner bør ikke have andre væsentlige kendte medicinske tilstande end T2DM.
• BMI (body mass index) inden for intervallet 25-35 kg/m2, inklusive.

• T2DM diagnosticeret mindst 3 måneder før Screening med

  • Fastende plasmaglukoseniveau (FPG) ≤ 220 mg/dL ved screeningsbesøget,
  • FPG-niveau ≤ 250 mg/dL på dag -1 i periode 1
  • For personer, der ikke tager antidiabetisk medicin: HbA1c mellem 7 og 10 %, inklusive, ved screeningsbesøg
  • For forsøgspersoner, der tager metformin eller et sulfonylurinstof: HbA1c mellem 6,5 og 9,5 %, inklusive, ved screeningsbesøg
• Forsøgspersoner skal enten ikke tage anti-diabetisk medicin eller metformin som monoterapi eller et sulfonylurinstof som monoterapi. (Forsøgspersoner, der tager BÅDE metformin og et sulfonylurinstof, er ikke kvalificerede til forsøget). Hvis du tager metformin eller et sulfonylurinstof, skal dosis have været stabil i mindst 3 måneder før screening, og forsøgspersonen skal være villig til at vaske ud fra metformin eller sulfonylurinstoffer fra dag -7 før periode 1, gennem udskrivelse fra periode 4.
• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.

Ekskluderingskriterier:

• Som et resultat af den medicinske samtale, den fysiske undersøgelse eller screeningsundersøgelser, anser efterforskeren emnet for uegnet til undersøgelsen.

• Har nogen af ​​følgende laboratorieabnormiteter:

  • Positivt pre-studie Hepatitis B overfladeantigen, positivt Hepatitis C eller HIV resultat.
  • Anamnese med ukorrigeret skjoldbruskkirteldysfunktion eller en unormal skjoldbruskkirtelfunktionstest vurderet ved TSH ved screening
  • En positiv præ-undersøgelse lægemiddel/urin screening. En minimumsliste over stoffer, der vil blive screenet for, omfatter amfetamin, barbiturater, kokain, opiater, cannabinoider og benzodiazepiner.
  • En forundersøgelses-urin-kotininskærm, der indikerer brug af tobaks-/nikotinholdige produkter.
• Har en historie med gastrointestinale eller hepatiske tilstande, der kan påvirke absorptionen af ​​forsøgsstoffet.
• Har QTc ved screening > 450 msek. Bemærk, at hvis den indledende QTc-værdi forlænges, skal EKG'et gentages to gange mere (med 5 minutter mellem EKG-aflæsninger), og gennemsnittet af de 3 QTc-værdier bruges til at bestemme egnethed.
• Har klinisk signifikante rytmeabnormiteter identificeret under 24-timers screening Holter vurdering.
• Historik med regelmæssigt alkoholforbrug med gennemsnitligt >7 drikkevarer/uge for kvinder eller >14 drikkevarer/uge for mænd. En drink svarer til 12 g alkohol (som svarer til 5 ounce (150 ml) vin, 12 ounce (360 ml øl eller 1,5 ounce (45 ml) 80 proof destilleret spiritus) inden for 6 måneder efter screening.
• Røget eller brugt tobak eller nikotinholdige produkter inden for de seneste 6 måneder.
• Har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et lægemiddel eller en ny kemisk enhed inden for 30 dage eller 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske virkning af ethvert lægemiddel (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af den aktuelle undersøgelsesmedicin .
• Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.
• Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, herunder vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicin. Acetaminophen kan anvendes efter behov til uønskede hændelser; dog bør brugen begrænses til 4 timer efter dosering, hvis det er muligt, med en foretrukken maksimal dosis på 2 gram på 24 timer.

• Uvillig til at afholde sig fra

  • Koffein- eller xanthinholdige produkter i 24 timer før dosering indtil den endelige vurdering efter dosis på hvert behandlingsniveau.
  • Brug af ulovlige stoffer
  • Alkohol i 24 timer før dosering indtil endelig vurdering efter dosis på hvert behandlingsniveau.
  • Indtagelse af rødvin, Sevilla-appelsiner, grapefrugt eller grapefrugtjuice fra 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin indtil indsamling af de endelige farmakokinetiske og farmakodynamiske blodprøver.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter den ansvarlige læges mening kontraindikerer deres deltagelse. Dette inkluderer følsomhed over for heparin, hvis heparin vil blive brugt til at opretholde kateterets åbenhed.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod på over 500 ml inden for en periode på 56 dage.
• Forsøgspersonen er enten et umiddelbar familiemedlem til en deltagende investigator, undersøgelseskoordinator, ansat hos en investigator; eller er medlem af det personale, der udfører undersøgelsen.

Sunde emner

• Som et resultat af den medicinske samtale, den fysiske undersøgelse eller screeningsundersøgelser, anser efterforskeren emnet for uegnet til undersøgelsen.

• Har nogen af ​​følgende laboratorieabnormiteter:

  • Positivt pre-studie Hepatitis B overfladeantigen, positivt Hepatitis C eller HIV resultat.
  • Anamnese med ukorrigeret skjoldbruskkirteldysfunktion eller en unormal skjoldbruskkirtelfunktionstest vurderet ved TSH ved screening. (BEMÆRK: forsøgspersoner med hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideasubstitutionsterapi i mindst 3 måneder før screening, og som har et screening thyreoideastimulerende hormon (TSH) inden for det normale område, kan deltage.)
  • ALAT og/eller ASAT > 2 gange den øvre normalgrænse ved screening eller før den første dosis.
  • Fastende triglycerider > 450 mg/dL ved screening eller før den første dosis.
  • Total bilirubin > 1,5 gange den øvre grænse for normal ved screening eller før den første dosis
  • En positiv præ-undersøgelse lægemiddel/urin screening. En minimumsliste over stoffer, der vil blive screenet for, omfatter amfetamin, barbiturater, kokain, opiater, cannabinoider og benzodiazepiner.
  • En forundersøgelses-urin-kotininskærm, der indikerer brug af tobaks-/nikotinholdige produkter.
• Betydelig nyresygdom eller tab af en nyre
• Betydelige EKG-abnormiteter,
• Systolisk tryk > 150 mmHg eller <80 mmHg eller diastolisk blodtryk > 95 mmHg eller <60 mmHg ved screening. Blodtryksvurderinger kan gentages én gang, hvis det er nødvendigt, hvilket giver tilstrækkelig tid til at hvile.
• Tidligere brug af insulin som behandling inden for 3 måneder efter screening eller i >2 uger ved akut sygdom inden for de sidste 12 måneder før screening, eller hvis brugt i mere end 1 år i forbindelse med GDM.

• Har en historie med en af ​​følgende tilstande:

  • Klinisk signifikante symptomer på gastroparese
  • Kolelithiasis eller obstruktiv eller inflammatorisk galdeblæresygdom inden for 3 måneder før screening
  • Gastrointestinal sygdom, der kan påvirke fedt- eller galdesyreabsorptionen, herunder inflammatorisk tarmsygdom, kronisk diarré, Crohns eller malabsorptionssyndromer inden for det seneste år
  • Gastrointestinal kirurgi
  • Kronisk eller akut pancreatitis
• Historik med regelmæssigt alkoholforbrug med gennemsnitligt >7 drikkevarer/uge for kvinder eller >14 drikkevarer/uge for mænd. 1 drik svarer til (12 g alkohol) = 5 ounce (150 ml) vin eller 12 ounce (360 ml) øl eller 1,5 ounce (45 ml) 80 proof destilleret spiritus) inden for 6 måneder efter screening.
• Røget eller brugt tobak eller nikotinholdige produkter inden for de seneste 6 måneder.
• Har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et lægemiddel eller en ny kemisk enhed inden for 30 dage eller 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske virkning af ethvert lægemiddel (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af den aktuelle undersøgelsesmedicin .
• Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.

• Tager forbudte medicin:

  • Acetaminophen kan anvendes efter behov til uønskede hændelser; dog bør brugen begrænses til 4 timer efter dosering, hvis det er muligt, med en foretrukken maksimal dosis på 2 gram på 24 timer.
  • Brugen af ​​andre antidiabetiske midler end metformin eller sulfonylurinstoffer er grund til udelukkelse, og forsøgspersoner vil ikke få lov til at vaske sig af med ikke-godkendte antidiabetiske lægemidler for at kvalificere sig til deltagelse i denne undersøgelse. Forsøgspersoner, der tager BÅDE metformin og et sulfonylurinstof, er ikke kvalificerede til forsøget.
  • Forsøgspersoner skal vaske ud fra følgende medikamenter i løbet af 7-dagesperioden forud for første dosis og skal holde sig fra disse medikamenter gennem udledning fra periode 4: metformin, sulfonylurinstoffer, statiner, fedtabsorptionshæmmende midler, galdesyrebindende midler
  • Alle andre receptpligtige eller ikke-receptpligtige lægemidler, herunder vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud (inklusive perikon) er forbudt inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicin og gennem udskrivelse fra menstruation 4.

• Uvillig til at afholde sig fra

  • Koffein- eller xanthin-holdige produkter i 24 timer før dosering indtil den endelige post-dosis vurdering på hvert behandlingsniveau
  • Brug af ulovlige stoffer
  • Alkohol i 24 timer før dosering indtil endelig vurdering efter dosis på hvert behandlingsniveau
  • Indtagelse af rødvin, Sevilla-appelsiner, grapefrugt eller grapefrugtjuice fra 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin indtil indsamling af de endelige farmakokinetiske og farmakokinetiske blodprøver
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter den ansvarlige læges mening kontraindikerer deres deltagelse. Dette inkluderer følsomhed over for heparin, hvis heparin vil blive brugt til at opretholde kateterets åbenhed.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod på over 500 ml inden for en periode på 56 dage.
• Forsøgspersonen er enten et umiddelbar familiemedlem til en deltagende investigator, undersøgelseskoordinator, ansat hos en investigator; eller er medlem af det personale, der udfører undersøgelsen.