První studie na lidech k posouzení bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky SB756050

Kritéria pro zařazení:

Zdravé předměty

• Zdravý mužský nebo ženský subjekt určený odpovědným lékařem na základě lékařského hodnocení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, laboratorních testů a monitorování srdce.
• Ženy musí být potenciálně neplodné, včetně žen před menopauzou s dokumentovanou (ověření lékařskou zprávou) hysterektomií, podvázáním vejcovodů nebo postmenopauzálním obdobím definovaným jako 12 měsíců spontánní amenorey nebo 6 měsíců spontánní amenorey s hladinami FSH v séru > 40 mIU/ml nebo 6 týdnů po chirurgické bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie.
• 18 - 60 let včetně, v době podpisu a datování informovaného souhlasu.
• BMI (body mass index) v rozmezí 20-30 kg/m2 včetně.
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.

Diabetické subjekty

• Mužské nebo ženské subjekty ve věku 18 - 60 let včetně v době podpisu informovaného souhlasu
• Ženy musí být potenciálně neplodné, včetně žen před menopauzou s dokumentovanou (ověření lékařskou zprávou) hysterektomií, podvázáním vejcovodů nebo dvojitou ooforektomií nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey nebo 6 měsíců spontánní amenorey s hladinami FSH v séru > 40 mIU/ml nebo 6 týdnů po chirurgické bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie.
• Subjekty by neměly mít žádné jiné významné zdravotní stavy než T2DM.
• BMI (body mass index) v rozmezí 25-35 kg/m2 včetně.

• T2DM diagnostikován nejméně 3 měsíce před Screeningem s

  • Hladina glukózy v plazmě nalačno (FPG) ≤ 220 mg/dl při screeningové návštěvě,
  • Hladina FPG ≤ 250 mg/dl v den -1 období 1
  • Pro subjekty neužívající žádné antidiabetické léky: HbA1c mezi 7 a 10 %, včetně, při screeningové návštěvě
  • Pro subjekty užívající metformin nebo sulfonylmočovinu: HbA1c mezi 6,5 a 9,5 % včetně, při screeningové návštěvě
• Subjekty nesmí užívat buď žádnou antidiabetickou medikaci, nebo metformin jako monoterapii, nebo sulfonylmočovinu jako monoterapii. (Jedinci užívající OBA metformin a sulfonylmočovinu nejsou kvalifikováni pro studii). Pokud užíváte metformin nebo sulfonylmočovinu, dávka musí být stabilní alespoň 3 měsíce před screeningem a subjekt musí být ochoten vymýt se z metforminu nebo sulfonylmočovin ode dne -7 před obdobím 1 až do propuštění z období 4.
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Na základě lékařského pohovoru, fyzikálního vyšetření nebo screeningových vyšetření zkoušející považuje subjekt za nevhodný pro studii.

• Má některou z následujících laboratorních abnormalit:

  • Pozitivní výsledek před zahájením studie na povrchový antigen hepatitidy B, pozitivní výsledek na hepatitidu C nebo HIV.
  • Nekorigovaná dysfunkce štítné žlázy v anamnéze nebo abnormální test funkce štítné žlázy hodnocený TSH při screeningu
  • Pozitivní screening léčiv/moči před studií. Minimální seznam drog, u kterých bude proveden screening, zahrnuje amfetaminy, barbituráty, kokain, opiáty, kanabinoidy a benzodiazepiny.
  • Screen kotininu v moči před studiem indikující použití tabáku/produktů obsahujících nikotin.
• Má v anamnéze jakékoli gastrointestinální nebo jaterní stavy, které by mohly ovlivnit absorpci zkoumané sloučeniny.
• Má QTc při screeningu > 450 ms. Všimněte si, že pokud je počáteční hodnota QTc prodloužena, EKG by se mělo zopakovat ještě dvakrát (s 5 minutami mezi měřeními EKG) a průměr 3 hodnot QTc použitý k určení způsobilosti.
• Má klinicky významné abnormality rytmu zjištěné během 24hodinového screeningového Holterova hodnocení.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu v průměru >7 nápojů/týden u žen nebo >14 nápojů/týden u mužů. Jeden nápoj odpovídá 12 g alkoholu (což se rovná 5 uncím (150 ml) vína, 12 uncím (360 ml piva nebo 1,5 unci (45 ml) 80 proof destilovaných lihovin) během 6 měsíců od prověření.
• Vykouřený nebo použitý tabák nebo výrobky obsahující nikotin během předchozích 6 měsíců.
• Účastnil se klinické studie a dostal lék nebo novou chemickou entitu během 30 dnů nebo 5 poločasů nebo dvojnásobku trvání biologického účinku jakéhokoli léku (podle toho, co je delší) před první dávkou současného léku ve studii .
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Použití léků na předpis nebo bez předpisu, včetně vitamínů, bylinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku. Acetaminofen může být použit podle potřeby pro nežádoucí účinky; použití by však mělo být pokud možno omezeno na 4 hodiny po podání dávky s preferovanou maximální dávkou 2 gramy za 24 hodin.

• Neochota se zdržet

  • Produkty obsahující kofein nebo xantin po dobu 24 hodin před podáním až do konečného vyhodnocení po dávce na každé úrovni ošetření.
  • Užívání nelegálních drog
  • Alkohol po dobu 24 hodin před podáním až do konečného vyhodnocení po dávce na každé úrovni léčby.
  • Konzumace červeného vína, sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy od 7 dnů před první dávkou studovaného léku až do odběru konečných farmakokinetických a farmakodynamických vzorků krve.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru odpovědného lékaře kontraindikuje jejich účast. To zahrnuje citlivost na heparin, pokud bude heparin použit k udržení průchodnosti katétru.
• Kde by účast ve studii vedla k darování krve přesahující 500 ml během 56 dnů.
• Subjekt je buď přímý rodinný příslušník zúčastněného zkoušejícího, koordinátor studie, zaměstnanec zkoušejícího; nebo je členem personálu provádějícího studii.

Zdravé předměty

• Na základě lékařského pohovoru, fyzikálního vyšetření nebo screeningových vyšetření zkoušející považuje subjekt za nevhodný pro studii.

• Má některou z následujících laboratorních abnormalit:

  • Pozitivní výsledek před zahájením studie na povrchový antigen hepatitidy B, pozitivní výsledek na hepatitidu C nebo HIV.
  • Nekorigovaná dysfunkce štítné žlázy v anamnéze nebo abnormální test funkce štítné žlázy hodnocený TSH při screeningu. (POZNÁMKA: účastnit se mohou jedinci s hypotyreózou na stabilní dávce substituční léčby štítné žlázy po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem a kteří mají screening štítné žlázy stimulující hormon (TSH) v normálním rozmezí.)
  • ALT a/nebo AST > 2násobek horní hranice normálu při screeningu nebo před první dávkou.
  • Triglyceridy nalačno > 450 mg/dl při screeningu nebo před první dávkou.
  • Celkový bilirubin > 1,5násobek horní hranice normálu při screeningu nebo před první dávkou
  • Pozitivní screening léčiv/moči před studií. Minimální seznam drog, u kterých bude proveden screening, zahrnuje amfetaminy, barbituráty, kokain, opiáty, kanabinoidy a benzodiazepiny.
  • Screen kotininu v moči před studiem indikující použití tabáku/produktů obsahujících nikotin.
• Významné onemocnění ledvin nebo ztráta ledvin
• významné abnormality EKG,
• Systolický tlak > 150 mmHg nebo <80 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 95 mmHg nebo <60 mmHg při screeningu. Stanovení krevního tlaku lze v případě potřeby jednou zopakovat, což umožní subjektu dostatek času na odpočinek.
• Předchozí použití inzulinu k léčbě během 3 měsíců od Screeningu nebo po dobu > 2 týdnů, pokud byl použit pro akutní onemocnění v posledních 12 měsících před Screeningem, nebo pokud byl používán déle než 1 rok, když byl spojen s GDM.

• Má v anamnéze některý z následujících stavů:

  • Klinicky významné příznaky gastroparézy
  • Cholelitiáza nebo obstrukční nebo zánětlivé onemocnění žlučníku během 3 měsíců před screeningem
  • Gastrointestinální onemocnění, které by mohlo ovlivnit vstřebávání tuku nebo žlučových kyselin, včetně zánětlivého onemocnění střev, chronického průjmu, Crohnových nebo malabsorpčních syndromů během posledního roku
  • Gastrointestinální chirurgie
  • Chronická nebo akutní pankreatitida
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu v průměru >7 nápojů/týden u žen nebo >14 nápojů/týden u mužů. 1 nápoj odpovídá (12 g alkoholu) = 5 uncí (150 ml) vína nebo 12 uncí (360 ml) piva nebo 1,5 unci (45 ml) 80 proof destilovaných lihovin) během 6 měsíců od prověření.
• Vykouřený nebo použitý tabák nebo výrobky obsahující nikotin během předchozích 6 měsíců.
• Účastnil se klinické studie a dostal lék nebo novou chemickou entitu během 30 dnů nebo 5 poločasů nebo dvojnásobku trvání biologického účinku jakéhokoli léku (podle toho, co je delší) před první dávkou současného léku ve studii .
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.

• Užívá zakázané léky:

  • Acetaminofen může být použit podle potřeby pro nežádoucí účinky; použití by však mělo být pokud možno omezeno na 4 hodiny po podání dávky s preferovanou maximální dávkou 2 gramy za 24 hodin.
  • Použití jiných antidiabetických látek než metforminu nebo sulfonylmočovin je důvodem pro vyloučení a subjektům nebude dovoleno smýt neschválené antidiabetické léky, aby se kvalifikovaly pro účast v této studii. Subjekty užívající OBA metformin a sulfonylmočovinu nejsou pro studii kvalifikovány.
  • Subjekty se musí během 7 dnů před první dávkou vymýt z následujících léků a musí zůstat mimo tyto léky propuštěním z období 4: metformin, sulfonylmočoviny, statiny, látky blokující vstřebávání tuků, sekvestranty žlučových kyselin
  • Všechny ostatní léky na předpis nebo bez předpisu, včetně vitamínů, bylinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) jsou zakázány během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku a po propuštění z období 4.

• Neochota se zdržet

  • Produkty obsahující kofein nebo xantin po dobu 24 hodin před podáním až do konečného vyhodnocení po podání dávky na každé úrovni ošetření
  • Užívání nelegálních drog
  • Alkohol po dobu 24 hodin před podáním až do konečného vyhodnocení po dávce na každé úrovni léčby
  • Konzumace červeného vína, sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy od 7 dnů před první dávkou studovaného léku až do odběru konečných farmakokinetických a farmakokinetických vzorků krve
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru odpovědného lékaře kontraindikuje jejich účast. To zahrnuje citlivost na heparin, pokud bude heparin použit k udržení průchodnosti katétru.
• Kde by účast ve studii vedla k darování krve přesahující 500 ml během 56 dnů.
• Subjekt je buď přímý rodinný příslušník zúčastněného zkoušejícího, koordinátor studie, zaměstnanec zkoušejícího; nebo je členem personálu provádějícího studii.