Estudio por primera vez en humanos para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la farmacodinámica de SB756050

Criterios de inclusión:

Sujetos sanos

• Sujeto masculino o femenino sano según lo determine un médico responsable, basado en una evaluación médica que incluya antecedentes, examen físico, signos vitales, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco.
• Las mujeres deben estar en edad fértil, incluidas las mujeres premenopáusicas con histerectomía documentada (verificación del informe médico), ligadura de trompas o posmenopáusicas definidas como 12 meses de amenorrea espontánea o 6 meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de FSH > 40 mUI/ml o 6 semanas después de la ovariectomía bilateral posquirúrgica con o sin histerectomía.
• 18 - 60 años de edad, inclusive, al momento de firmar y fechar el consentimiento informado.
• IMC (índice de masa corporal) dentro del rango 20-30 kg/m2, inclusive.
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.

Sujetos diabéticos

• Sujetos masculinos o femeninos, de 18 a 60 años de edad, inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado
• Las mujeres no deben tener capacidad para procrear, incluidas las mujeres premenopáusicas con histerectomía, ligadura de trompas o ovariectomía doble documentada (verificación del informe médico) o posmenopáusicas definidas como 12 meses de amenorrea espontánea o 6 meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de FSH > 40 mIU/ml o 6 semanas de ovariectomía bilateral posquirúrgica con o sin histerectomía.
• Los sujetos no deben tener condiciones médicas significativas conocidas que no sean T2DM.
• IMC (índice de masa corporal) dentro del rango 25-35 kg/m2, inclusive.

• DM2 diagnosticada al menos 3 meses antes de la selección con

  • Nivel de glucosa en plasma en ayunas (FPG) ≤ 220 mg/dL en la visita de selección,
  • Nivel de FPG ≤ 250 mg/dL en el día -1 del período 1
  • Para sujetos que no toman medicamentos antidiabéticos: HbA1c entre 7 y 10 %, inclusive, en la visita de selección
  • Para sujetos que toman metformina o una sulfonilurea: HbA1c entre 6,5 y 9,5 %, inclusive, en la visita de selección
• Los sujetos no deben tomar medicación antidiabética, o metformina como monoterapia, o una sulfonilurea como monoterapia. (Los sujetos que toman AMBOS metformina y una sulfonilurea no califican para el ensayo). Si toma metformina o una sulfonilurea, la dosis debe haber sido estable durante al menos 3 meses antes de la selección, y el sujeto debe estar dispuesto a dejar de tomar metformina o sulfonilureas desde el día -7 antes del período 1, hasta el alta del período 4.
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.

Criterio de exclusión:

• Como resultado de la entrevista médica, el examen físico o las investigaciones de detección, el investigador considera que el sujeto no es apto para el estudio.

• Tiene alguna de las siguientes anomalías de laboratorio:

  • Antígeno de superficie de hepatitis B positivo antes del estudio, resultado positivo de hepatitis C o VIH.
  • Antecedentes de disfunción tiroidea no corregida o una prueba de función tiroidea anormal evaluada por TSH en la selección
  • Una prueba de drogas/orina previa al estudio positiva. Una lista mínima de drogas que se evaluarán incluye anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, cannabinoides y benzodiazepinas.
  • Una prueba de detección de cotinina en orina previa al estudio que indica el uso de productos que contienen tabaco/nicotina.
• Tiene antecedentes de afecciones gastrointestinales o hepáticas que podrían afectar la absorción del compuesto en investigación.
• Tiene QTc en la detección > 450 mseg. Tenga en cuenta que si el valor de QTc inicial se prolonga, el ECG debe repetirse dos veces más (con 5 minutos entre lecturas de ECG) y se debe usar el promedio de los 3 valores de QTc para determinar la elegibilidad.
• Tiene anomalías del ritmo clínicamente significativas identificadas durante la evaluación Holter de detección de 24 horas.
• Antecedentes de consumo regular de alcohol con un promedio de >7 tragos/semana para mujeres o >14 tragos/semana para hombres. Una bebida equivale a 12 g de alcohol (lo que equivale a 5 onzas (150 ml) de vino, 12 onzas (360 ml de cerveza o 1,5 onzas (45 ml) de licores destilados de 80 grados) dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
• Fumó o usó tabaco o productos que contienen nicotina en los últimos 6 meses.
• Ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un fármaco o una nueva entidad química dentro de los 30 días o 5 vidas medias, o el doble de la duración del efecto biológico de cualquier fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio actual .
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• Uso de medicamentos recetados o de venta libre, incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio. Se puede usar acetaminofén según sea necesario para los eventos adversos; sin embargo, el uso debe restringirse a 4 horas después de la dosificación si es posible con una dosis máxima preferida de 2 gramos en 24 horas.

• No dispuesto a abstenerse de

  • Productos que contienen cafeína o xantina durante las 24 horas anteriores a la dosificación hasta la evaluación final posterior a la dosis en cada nivel de tratamiento.
  • Uso de drogas ilícitas
  • Alcohol durante 24 horas antes de la dosificación hasta la evaluación final posterior a la dosis en cada nivel de tratamiento.
  • Consumo de vino tinto, naranjas de Sevilla, pomelo o zumo de pomelo desde los 7 días previos a la primera dosis de la medicación del estudio hasta la recogida de las muestras de sangre farmacocinéticas y farmacodinámicas finales.
• Antecedentes de sensibilidad a alguno de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otros que, a juicio del médico responsable, contraindique su participación. Esto incluye la sensibilidad a la heparina, si se utilizará heparina para mantener la permeabilidad del catéter.
• Cuando la participación en el estudio resulte en una donación de sangre superior a 500 ml en un período de 56 días.
• El sujeto es un familiar inmediato de un investigador participante, coordinador del estudio, empleado de un investigador; o es un miembro del personal que conduce el estudio.

Sujetos sanos

• Como resultado de la entrevista médica, el examen físico o las investigaciones de detección, el investigador considera que el sujeto no es apto para el estudio.

• Tiene alguna de las siguientes anomalías de laboratorio:

  • Antígeno de superficie de hepatitis B positivo antes del estudio, resultado positivo de hepatitis C o VIH.
  • Antecedentes de disfunción tiroidea no corregida o una prueba de función tiroidea anormal evaluada por TSH en la selección. (NOTA: pueden participar sujetos con hipotiroidismo que reciben una dosis estable de terapia de reemplazo de la tiroides durante al menos 3 meses antes de la selección y que tienen una hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango normal).
  • ALT y/o AST > 2 veces el límite superior de lo normal en la selección o antes de la primera dosis.
  • Triglicéridos en ayunas > 450 mg/dl en la selección o antes de la primera dosis.
  • Bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior de lo normal en la selección o antes de la primera dosis
  • Una prueba de drogas/orina previa al estudio positiva. Una lista mínima de drogas que se evaluarán incluye anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, cannabinoides y benzodiazepinas.
  • Una prueba de detección de cotinina en orina previa al estudio que indica el uso de productos que contienen tabaco/nicotina.
• Enfermedad renal significativa o pérdida de un riñón
• anomalías significativas en el ECG,
• Presión sistólica > 150 mmHg o <80 mmHg o presión arterial diastólica > 95 mmHg o <60 mmHg en la selección. Las evaluaciones de la presión arterial pueden repetirse una vez si es necesario, lo que permite un tiempo adecuado para que el sujeto descanse.
• Uso previo de insulina como tratamiento dentro de los 3 meses previos a la Selección, o durante >2 semanas cuando se usó para una enfermedad aguda en los últimos 12 meses antes de la Selección, o si se usó durante más de 1 año cuando se asoció con DMG.

• Tiene antecedentes de cualquiera de las siguientes condiciones:

  • Síntomas clínicamente significativos de gastroparesia
  • Colelitiasis o enfermedad obstructiva o inflamatoria de la vesícula biliar en los 3 meses anteriores a la selección
  • Enfermedad gastrointestinal que podría afectar la absorción de grasas o ácidos biliares, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal, la diarrea crónica, la enfermedad de Crohn o los síndromes de malabsorción en el último año.
  • Cirugía gastrointestinal
  • Pancreatitis crónica o aguda
• Antecedentes de consumo regular de alcohol con un promedio de >7 tragos/semana para mujeres o >14 tragos/semana para hombres. 1 bebida equivale a (12 g de alcohol) = 5 onzas (150 ml) de vino o 12 onzas (360 ml) de cerveza o 1,5 onzas (45 ml) de licores destilados de 80 grados) dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
• Fumó o usó tabaco o productos que contienen nicotina en los últimos 6 meses.
• Ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un fármaco o una nueva entidad química dentro de los 30 días o 5 vidas medias, o el doble de la duración del efecto biológico de cualquier fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio actual .
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.

• Está tomando medicamentos prohibidos:

  • Se puede usar acetaminofén según sea necesario para los eventos adversos; sin embargo, el uso debe restringirse a 4 horas después de la dosificación si es posible con una dosis máxima preferida de 2 gramos en 24 horas.
  • El uso de agentes antidiabéticos que no sean metformina o sulfonilureas es motivo de exclusión y no se permitirá que los sujetos se laven los medicamentos antidiabéticos no aprobados para calificar para participar en este estudio. Los sujetos que toman AMBOS metformina y una sulfonilurea no califican para el ensayo.
  • Los sujetos deben dejar de tomar los siguientes medicamentos durante el período de 7 días anterior a la primera dosis y deben permanecer sin estos medicamentos hasta el alta del período 4: metformina, sulfonilureas, estatinas, agentes bloqueadores de la absorción de grasas, secuestrantes de ácidos biliares
  • Todos los demás medicamentos recetados o no recetados, incluidas las vitaminas, los suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) están prohibidos dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio y hasta el alta del período. 4.

• No dispuesto a abstenerse de

  • Productos que contienen cafeína o xantina durante 24 horas antes de la dosificación hasta la evaluación final posterior a la dosis en cada nivel de tratamiento
  • Uso de drogas ilícitas
  • Alcohol durante 24 horas antes de la dosificación hasta la evaluación final posterior a la dosis en cada nivel de tratamiento
  • Consumo de vino tinto, naranjas de Sevilla, toronja o jugo de toronja desde los 7 días previos a la primera dosis del medicamento del estudio hasta la recolección de las muestras de sangre farmacocinéticas y farmacocinéticas finales
• Antecedentes de sensibilidad a alguno de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otros que, a juicio del médico responsable, contraindique su participación. Esto incluye la sensibilidad a la heparina, si se utilizará heparina para mantener la permeabilidad del catéter.
• Cuando la participación en el estudio resulte en una donación de sangre superior a 500 ml en un período de 56 días.
• El sujeto es un familiar inmediato de un investigador participante, coordinador del estudio, empleado de un investigador; o es un miembro del personal que conduce el estudio.