Farmakogenetisk respons på Naltrexon for alkoholafhængighed

På trods af den veletablerede effekt af naltrexon er der betydelige variationer i individuelle reaktioner på naltrexon. Et kritisk spørgsmål står tilbage: under hvilke omstændigheder og for hvilke patienter vil naltrexon (NTX) være mest gavnlig? Nyligt arbejde på vores center giver bevis for, at mu-opioid receptor (OPRM1) genpolymorfi A118G (Asn40Asp) giver en signifikant ændring i behandlingsrespons. Vi har vist, at patienter med 1-2 kopier af Asp40-varianten har signifikant bedre behandlingsrespons end patienter med Asn40-variant (fravær af tungt drikke -73,9% v/s 49% respons). For yderligere at konsolidere vores viden ønsker vi at teste forholdet mellem A118G polymorfi og responsen på behandling med naltrexon. Dette arbejde er fokuseret på emner af europæisk eller asiatisk afstamning, da A118G polymorfi forekommer hos mindre end 1% af dem af afrikansk afstamning.

Studiet består af 12 ugers ambulant behandling med 50 mg/dag af naltrexon eller placebo. Op til 340 forsøgspersoner vil blive rekrutteret på fire steder. Inklusionskriterierne omfatter voksne mænd og kvinder af europæisk eller asiatisk afstamning med DSM-IV-diagnose for alkoholafhængighed og stort drikkeri i henhold til TLFB-kriterierne. Patienter med alvorlige psykiatriske lidelser eller på psykotrope medicin, andre stofafhængighedsproblemer (undtagen nikotin), alvorlig kognitiv svækkelse, aktive selvmords-/mordstanker og alvorlige medicinske tilstande (inklusive leversygdomme) vil blive udelukket.

Det ultimative formål med denne undersøgelseslinje er yderligere at etablere en genetisk sammenhæng mellem alkoholafhængighed og behandling ved at definere en endofænotype forbundet med behandlingsrespons.

Baseret på disse meget lovende resultater er formålet med denne undersøgelse at undersøge prospektivt interaktionen mellem en funktionel polymorfi af mu-opioidreceptoren (A+118G (Asn40Asp)) og respons på behandling med naltrexon. Et sekundært formål med denne undersøgelse er at undersøge rollen som Asp40-allelen i alternerende de subjektive virkninger fra alkoholbrug hos alkoholafhængige individer, som er blevet påvist i humane laboratorieeksperimenter.

Vi antager, at naltrexon - men ikke placebo - vil producere en større klinisk respons i løbet af forsøgets 12 uger hos forsøgspersoner med en eller to kopier af Asp40-varianten ("Asp40-positive") end hos forsøgspersoner, der er homozygote for Asn40-allelen. Respons på naltrexon vil blive målt ved en reduktion i antallet af tunge drikkedage (som defineret ved >5 drinks/dag for mænd; >4 for kvinder) i løbet af de 12 uger af forsøget.

Vi forventer også, at der vil være en interaktion mellem medicin og genotype, således at sammenlignet med grupperne på placebo eller homozygote for Asn40, vil Asp40-positive forsøgspersoner, der er randomiseret til naltrexon, rapportere mindre "høj" fra alkoholforbrug (på Biphasic Alcohol Effects Scale ), og de laveste niveauer af alkoholtrang over tid (på Penn Alcohol Craving Scale).