Respuesta farmacogenética a la naltrexona para la dependencia del alcohol

A pesar de la eficacia bien establecida de la naltrexona, existen variaciones significativas en las respuestas individuales a la naltrexona. Queda una pregunta crítica: ¿bajo qué circunstancias y para qué pacientes será más beneficiosa la naltrexona (NTX)? Un trabajo reciente en nuestro centro proporciona evidencia de que el polimorfismo A118G (Asn40Asp) del gen del receptor mu-opioide (OPRM1) imparte un cambio significativo en la respuesta al tratamiento. Hemos demostrado que los pacientes con 1-2 copias de la variante Asp40 tienen respuestas al tratamiento significativamente mejores que los pacientes con la variante Asn40 (ausencia de consumo excesivo de alcohol -73,9 % frente a 49 % de respuesta). Para consolidar aún más nuestro conocimiento, deseamos probar la relación entre el polimorfismo A118G y la respuesta al tratamiento con naltrexona. Este trabajo se centra en sujetos de ascendencia europea o asiática, ya que el polimorfismo A118G ocurre en menos del 1% de los descendientes de africanos.

El estudio consta de 12 semanas de tratamiento ambulatorio con 50 mg/día de naltrexona o placebo. Se reclutarán hasta 340 sujetos en cuatro sitios. Los criterios de inclusión incluyen hombres y mujeres adultos de ascendencia europea o asiática con diagnóstico DSM-IV de dependencia del alcohol y consumo excesivo de alcohol según los criterios TLFB. Se excluirán los pacientes con trastornos psiquiátricos mayores o que tomen medicamentos psicotrópicos, problemas de dependencia de otras sustancias (excepto la nicotina), deterioro cognitivo grave, pensamientos suicidas/homicidios activos y afecciones médicas graves (incluidos los trastornos hepáticos).

El objetivo último de esta línea de investigación es seguir estableciendo un vínculo genético entre la dependencia del alcohol y el tratamiento mediante la definición de un endofenotipo asociado a la respuesta al tratamiento.

Sobre la base de estos hallazgos muy prometedores, el objetivo de este estudio es examinar prospectivamente la interacción entre un polimorfismo funcional del receptor opioide mu (A+118G (Asn40Asp)) y la respuesta al tratamiento con naltrexona. Un objetivo secundario de este estudio es examinar el papel del alelo Asp40 en la alternancia de los efectos subjetivos del consumo de alcohol en personas dependientes del alcohol que se han demostrado en experimentos de laboratorio con humanos.

Presumimos que la naltrexona, pero no el placebo, producirá una mayor respuesta clínica durante las 12 semanas del ensayo en sujetos con una o dos copias de la variante Asp40 ("Asp40 positivos") que en sujetos homocigotos para el alelo Asn40. La respuesta a la naltrexona se medirá mediante una reducción en el número de días de consumo excesivo de alcohol (como se define en >5 bebidas/día para los hombres; >4 para las mujeres) durante las 12 semanas del ensayo.

También esperamos que haya una interacción entre la medicación y el genotipo de tal manera que, en comparación con los grupos con placebo u homocigotos para Asn40, los sujetos con Asp40 positivos asignados al azar a naltrexona informarán menos "subidón" por el consumo de alcohol (en la Escala de efectos del alcohol bifásico). ), y los niveles más bajos de ansias de alcohol a lo largo del tiempo (en la Escala de ansias de alcohol de Penn).