Farmacogenetische respons op naltrexon voor alcoholafhankelijkheid

Ondanks de gevestigde werkzaamheid van naltrexon, zijn er significante variaties in individuele reacties op naltrexon. Een kritische vraag blijft: onder welke omstandigheden en voor welke patiënten is naltrexon (NTX) het meest nuttig? Recent werk in ons centrum levert bewijs dat het mu-opioïde receptor (OPRM1) genpolymorfisme A118G (Asn40Asp) een significante verandering in behandelingsrespons veroorzaakt. We hebben aangetoond dat patiënten met 1-2 kopieën van de Asp40-variant een significant betere behandelingsrespons hebben dan patiënten met de Asn40-variant (afwezigheid van zwaar drinken -73,9% v/s 49% respons). Om onze kennis verder te consolideren, willen we de relatie testen tussen A118G-polymorfisme en de respons op behandeling met naltrexon. Dit werk is gericht op onderwerpen van Europese of Aziatische afkomst, aangezien het A118G-polymorfisme voorkomt bij minder dan 1% van degenen van Afrikaanse afkomst.

De studie bestaat uit 12 weken poliklinische behandeling met 50 mg/dag naltrexon of placebo. Er zullen maximaal 340 proefpersonen worden geworven op vier locaties. De inclusiecriteria omvatten volwassen mannen en vrouwen van Europese of Aziatische afkomst met DSM-IV-diagnose van alcoholafhankelijkheid en zwaar drinken volgens TLFB-criteria. Patiënten met ernstige psychiatrische stoornissen of psychotrope medicatie, andere middelenafhankelijkheidsproblemen (behalve nicotine), ernstige cognitieve stoornissen, actieve suïcidale/moorddadige gedachten en ernstige medische aandoeningen (waaronder leveraandoeningen) worden uitgesloten.

Het uiteindelijke doel van deze onderzoekslijn is om een ​​genetisch verband tussen alcoholafhankelijkheid en behandeling verder vast te stellen door een endofenotype te definiëren dat verband houdt met de respons op de behandeling.

Gebaseerd op deze veelbelovende bevindingen, is het doel van deze studie om prospectief de interactie te onderzoeken tussen een functioneel polymorfisme van de mu-opioïde receptor (A+118G (Asn40Asp)) en respons op behandeling met naltrexon. Een secundair doel van deze studie is het onderzoeken van de rol van het Asp40-allel bij het afwisselen van de subjectieve effecten van alcoholgebruik bij alcoholafhankelijke personen die zijn aangetoond in menselijke laboratoriumexperimenten.

Onze hypothese is dat naltrexon - maar geen placebo - tijdens de 12 weken van de studie een grotere klinische respons zal produceren bij proefpersonen met één of twee exemplaren van de Asp40-variant ("Asp40-positieven") dan bij proefpersonen die homozygoot zijn voor het Asn40-allel. De respons op naltrexon zal worden gemeten door een vermindering van het aantal dagen van zwaar drinken (gedefinieerd door >5 drankjes/dag voor mannen; >4 voor vrouwen) gedurende de 12 weken van de proef.

We verwachten ook dat er een interactie zal zijn tussen medicatie en genotype zodat, in vergelijking met de groepen op placebo of homozygoot voor Asn40, Asp40-positieve proefpersonen gerandomiseerd naar naltrexon minder "high" zullen zijn van alcoholconsumptie (op de Biphasic Alcohol Effects Scale ), en de laagste niveaus van hunkering naar alcohol in de loop van de tijd (op de Penn Alcohol Craving Scale).