Farmakogenetisk respons på naltrekson for alkoholavhengighet

Til tross for den veletablerte effekten av naltrekson, er det betydelige variasjoner i individuelle responser på naltrekson. Et kritisk spørsmål gjenstår: under hvilke omstendigheter og for hvilke pasienter vil naltrekson (NTX) være mest fordelaktig? Nylig arbeid ved vårt senter gir bevis på at mu-opioid reseptor (OPRM1) genpolymorfisme A118G (Asn40Asp) gir en betydelig endring i behandlingsrespons. Vi har vist at pasienter med 1-2 kopier av Asp40-varianten har signifikant bedre behandlingsrespons enn pasienter med Asn40-variant (fravær av tung drikking -73,9 % v/s 49 % respons). For ytterligere å konsolidere kunnskapen vår ønsker vi å teste forholdet mellom A118G polymorfisme og responsen på behandling med naltrekson. Dette arbeidet er fokusert på emner av europeisk eller asiatisk avstamning ettersom A118G-polymorfismen forekommer hos mindre enn 1 % av de av afrikansk avstamning.

Studien består av 12 ukers poliklinisk behandling med 50 mg/dag av naltrekson eller placebo. Opptil 340 fag vil bli rekruttert fordelt på fire nettsteder. Inklusjonskriteriene inkluderer voksne menn og kvinner av europeisk eller asiatisk avstamning med DSM-IV diagnose av alkoholavhengighet og mye drikking i henhold til TLFB-kriteriene. Pasienter med alvorlige psykiatriske lidelser eller på psykotrope medisiner, andre rusmiddelavhengighetsproblemer (unntatt nikotin), alvorlig kognitiv svikt, aktive selvmordstanker/drapstanker og alvorlige medisinske tilstander (inkludert leversykdommer) vil bli ekskludert.

Det endelige målet med denne undersøkelsen er å ytterligere etablere en genetisk kobling mellom alkoholavhengighet og behandling ved å definere en endofenotype assosiert med behandlingsrespons.

Basert på disse svært lovende funnene, er målet med denne studien å undersøke prospektivt interaksjonen mellom en funksjonell polymorfisme av mu-opioidreseptoren (A+118G (Asn40Asp)) og respons på behandling med naltrekson. Et sekundært mål med denne studien er å undersøke rollen til Asp40-allelen i alternerende de subjektive effektene fra alkoholbruk hos alkoholavhengige individer som har blitt demonstrert i laboratorieeksperimenter på mennesker.

Vi antar at naltrekson - men ikke placebo - vil gi en større klinisk respons i løpet av de 12 ukene av forsøket hos forsøkspersoner med en eller to kopier av Asp40-varianten ("Asp40-positive") enn hos forsøkspersoner som er homozygote for Asn40-allelen. Respons på naltrekson vil bli målt ved en reduksjon i antall dager med mye drikke (som definert med >5 drinker/dag for menn; >4 for kvinner) i løpet av de 12 ukene av forsøket.

Vi forventer også at det vil være en interaksjon mellom medisin og genotype slik at sammenlignet med gruppene på placebo eller homozygote for Asn40, vil Asp40-positive forsøkspersoner randomisert til naltrekson rapportere mindre "høy" fra alkoholforbruk (på Bifasisk alkoholeffektskala ), og de laveste nivåene av alkoholtrang over tid (på Penn Alcohol Craving Scale).