Фармакогенетический ответ на налтрексон при алкогольной зависимости

Несмотря на хорошо зарекомендовавшую себя эффективность налтрексона, существуют значительные различия в индивидуальной реакции на налтрексон. Остается критический вопрос: при каких обстоятельствах и для каких пациентов налтрексон (NTX) будет наиболее полезен? Недавняя работа в нашем центре свидетельствует о том, что полиморфизм A118G (Asn40Asp) гена мю-опиоидного рецептора (OPRM1) вызывает значительное изменение ответа на лечение. Мы показали, что пациенты с 1-2 копиями варианта Asp40 имеют значительно лучший ответ на лечение, чем пациенты с вариантом Asn40 (отсутствие пьянства -73,9% против 49% ответа). Чтобы еще больше закрепить наши знания, мы хотим проверить взаимосвязь между полиморфизмом A118G и реакцией на лечение налтрексоном. Эта работа сосредоточена на субъектах европейского или азиатского происхождения, поскольку полиморфизм A118G встречается менее чем у 1% лиц африканского происхождения.

Исследование состоит из 12 недель амбулаторного лечения налтрексоном в дозе 50 мг/сут или плацебо. На четырех участках будет набрано до 340 субъектов. Критерии включения включают взрослых мужчин и женщин европейского или азиатского происхождения с диагнозом DSM-IV алкогольной зависимости и злоупотребления алкоголем в соответствии с критериями TLFB. Пациенты с серьезными психическими расстройствами или принимающие психотропные препараты, с зависимостью от других веществ (кроме никотина), тяжелыми когнитивными нарушениями, активными мыслями о самоубийстве/убийстве и серьезными заболеваниями (включая заболевания печени) будут исключены.

Конечной целью этого направления исследований является дальнейшее установление генетической связи между алкогольной зависимостью и лечением путем определения эндофенотипа, связанного с реакцией на лечение.

Основываясь на этих многообещающих результатах, целью данного исследования является перспективное изучение взаимодействия между функциональным полиморфизмом мю-опиоидного рецептора (A+118G (Asn40Asp)) и реакцией на лечение налтрексоном. Вторичной целью этого исследования является изучение роли аллеля Asp40 в чередовании субъективных эффектов от употребления алкоголя у лиц с алкогольной зависимостью, которые были продемонстрированы в лабораторных экспериментах на людях.

Мы предполагаем, что налтрексон, а не плацебо, вызовет больший клинический ответ в течение 12 недель исследования у субъектов с одной или двумя копиями варианта Asp40 («положительные результаты Asp40»), чем у субъектов, гомозиготных по аллелю Asn40. Ответ на налтрексон будет измеряться сокращением количества дней, когда пациенты употребляли алкоголь в больших количествах (что определяется как > 5 порций в день для мужчин и > 4 для женщин) в течение 12 недель исследования.

Мы также ожидаем, что будет существовать взаимодействие между лекарственным средством и генотипом, так что по сравнению с группами, принимавшими плацебо или гомозиготными по Asn40, Asp40-положительные субъекты, рандомизированные для приема налтрексона, будут сообщать о менее высоком уровне потребления алкоголя (по двухфазной шкале воздействия алкоголя). ) и самый низкий уровень тяги к алкоголю с течением времени (по Шкале тяги к алкоголю Пенна).