酒精依赖对纳曲酮的药物遗传学反应

尽管纳曲酮的疗效已得到充分证实，但个体对纳曲酮的反应存在显着差异。 一个关键问题仍然存在：纳曲酮 (NTX) 在什么情况下对哪些患者最有益？ 我们中心最近的工作提供的证据表明，μ-阿片受体 (OPRM1) 基因多态性 A118G (Asn40Asp) 会显着改变治疗反应。 我们已经表明，具有 1-2 个 Asp40 变体拷贝的患者比具有 Asn40 变体的患者具有明显更好的治疗反应（没有大量饮酒 -73.9% vs 49% 反应）。 为了进一步巩固我们的知识，我们希望测试 A118G 多态性和对纳曲酮治疗的反应之间的关系。 这项工作的重点是欧洲或亚洲血统的受试者，因为 A118G 多态性发生在不到 1% 的非洲血统受试者中。

该研究包括使用 50 毫克/天的纳曲酮或安慰剂进行为期 12 周的门诊治疗。 将在四个地点招募多达 340 名受试者。 纳入标准包括欧洲或亚洲血统的成年男性和女性，根据 TLFB 标准，DSM-IV 诊断为酒精依赖和大量饮酒。 患有严重精神疾病或服用精神药物、其他物质依赖问题（尼古丁除外）、严重认知障碍、活跃的自杀/杀人念头和严重的医疗状况（包括肝脏疾病）的患者将被排除在外。

这一系列调查的最终目的是通过定义与治疗反应相关的内表型，进一步建立酒精依赖与治疗之间的遗传联系。

基于这些非常有希望的发现，本研究的目的是前瞻性地检查 mu-阿片受体 (A+118G (Asn40Asp)) 的功能多态性与对纳曲酮治疗的反应之间的相互作用。 本研究的第二个目的是检查 Asp40 等位基因在改变酒精依赖个体的酒精使用主观影响方面的作用，这已在人类实验室实验中得到证实。

我们假设在 12 周的试验中，纳曲酮（而非安慰剂）在具有一个或两个 Asp40 变体（“Asp40 阳性”）拷贝的受试者中产生比 Asn40 等位基因纯合子受试者更大的临床反应。 对纳曲酮的反应将通过在 12 周的试验期间大量饮酒天数（定义为男性 >5 次/天；女性 >4）的减少来衡量。

我们还预计药物和基因型之间会存在相互作用，因此与安慰剂组或 Asn40 纯合子组相比，随机分配给纳曲酮的 Asp40 阳性受试者报告的饮酒“高”程度较低（在双相酒精效应量表上） )，以及随着时间的推移最低水平的酒精渴望（在宾夕法尼亚酒精渴望量表上）。