Effekter af gallopamil ved svær astma (REMODEL'ASTHME)

Bronkial remodeling involverer hovedsageligt en øget masse af bronkial glat muskel (BSM), som er relateret til en øget spredning af glatte muskelceller. For nylig har vi ved hjælp af BSM-celler opnået fra alvorlige astmatikere vist, at en sådan forøgelse af proliferation blev induceret af en aktiveringskaskade (Trian, J Exp Med, 2007). Det startede først med en gallopamil-følsom calciumtilstrømning, som inducerede aktiveringen af ​​calcium-calmodulin kinase IV (CamK-IV). CamK-IV forstærkede derefter mitokondriel biogenese gennem den efterfølgende aktivering af forskellige transkriptionsfaktorer, herunder PGC-1α, NRF-1 og mt-TFA. BSM-celleproliferation var hovedsageligt mitokondrie-afhængig in vitro i svær astma, hvorimod den for kontroller var praktisk talt mitokondrie-uafhængig. In vivo-effekter af gallopamil mangler dog at blive undersøgt. Vi vil således indskrive 32 svære astmatiske patienter i et fase 2 randomiseret dobbeltblindt studie mod placebo og evaluere effekten af ​​gallopamil på BSM remodellering. Da inflammation også aktiverer mitokondriel biogenese i BSM-celler, vil vi i første omgang optimere astmabehandlingen i 3 måneder ved både at kontrollere følgesygdomme og mindske bronkial inflammation ved at bruge udåndet NO og eosinofiltal i det inducerede sputum. Vi vil derefter udføre fiberoptisk fibroskopi før og efter 12 måneders behandling med gallopamil.