Efeitos do Galopamil na Asma Grave (REMODEL'ASTHME)

A remodelação brônquica envolve principalmente um aumento da massa de músculo liso brônquico (BSM), que está relacionado com um aumento da proliferação de células musculares lisas. Recentemente, usando células BSM obtidas de asmáticos graves, demonstramos que esse aumento da proliferação foi induzido por uma cascata de ativação (Trian, J Exp Med, 2007). Começou com um influxo de cálcio sensível ao gallopamil que induziu a ativação da cálcio-calmodulina quinase IV (CamK-IV). CamK-IV então melhorou a biogênese mitocondrial através da ativação subsequente de vários fatores de transcrição, incluindo PGC-1α, NRF-1 e mt-TFA. A proliferação de células BSM foi principalmente dependente de mitocôndrias in vitro na asma grave, enquanto a dos controles foi virtualmente independente de mitocôndrias. No entanto, os efeitos in vivo do galopamil ainda precisam ser investigados. Assim, vamos inscrever 32 pacientes asmáticos graves em um estudo duplo-cego randomizado de fase 2 contra placebo e avaliar o efeito do galopamil na remodelação da BSM. Como a inflamação também ativa a biogênese mitocondrial nas células BSM, inicialmente otimizaremos o tratamento da asma por 3 meses, controlando as comorbidades e diminuindo a inflamação brônquica usando NO exalado e contagem de eosinófilos no escarro induzido. Em seguida, realizaremos fibrofibroscopia antes e após 12 meses de tratamento com gallopamil.