Effekter av gallopamil vid svår astma (REMODEL'ASTHME)

Bronkial remodeling involverar främst en ökad massa av bronkial glatt muskulatur (BSM), vilket är relaterat till en ökad proliferation av glatta muskelceller. Nyligen, med hjälp av BSM-celler erhållna från svår astmatiker, har vi visat att en sådan ökning av proliferation inducerades av en aktiveringskaskad (Trian, J Exp Med, 2007). Det började först med ett gallopamilkänsligt kalciuminflöde som inducerade aktiveringen av kalcium-calmodulinkinas IV (CamK-IV). CamK-IV förstärkte sedan mitokondriell biogenes genom efterföljande aktivering av olika transkriptionsfaktorer inklusive PGC-1α, NRF-1 och mt-TFA. BSM-cellproliferation var huvudsakligen mitokondrieberoende in vitro vid svår astma medan den hos kontroller var praktiskt taget mitokondrieoberoende. In vivo-effekter av gallopamil återstår dock att undersöka. Vi kommer alltså att rekrytera 32 patienter med svår astma i en fas 2 randomiserad dubbelblind studie mot placebo och utvärdera effekten av gallopamil på BSM-remodellering. Eftersom inflammation också aktiverar mitokondriell biogenes i BSM-celler, kommer vi initialt att optimera astmabehandlingen under 3 månader genom att både kontrollera samsjukligheter och minska bronkial inflammation med hjälp av utandad NO och eosinofilantal i det inducerade sputumet. Vi kommer sedan att utföra fiberoptisk fibroskopi före och efter 12 månaders behandling med gallopamil.