Wirkungen von Gallopamil bei schwerem Asthma (REMODEL'ASTHME)

Der bronchiale Umbau umfasst hauptsächlich eine erhöhte Masse der bronchialen glatten Muskulatur (BSM), die mit einer erhöhten Proliferation glatter Muskelzellen verbunden ist. Kürzlich haben wir unter Verwendung von BSM-Zellen, die von schweren Asthmatikern erhalten wurden, gezeigt, dass eine solche erhöhte Proliferation durch eine Aktivierungskaskade induziert wurde (Trian, J Exp Med, 2007). Es begann zunächst mit einem Gallopamil-sensitiven Kalziumeinstrom, der die Aktivierung der Kalzium-Calmodulin-Kinase IV (CamK-IV) induziert. CamK-IV verstärkte dann die mitochondriale Biogenese durch die anschließende Aktivierung verschiedener Transkriptionsfaktoren, einschließlich PGC-1α, NRF-1 und mt-TFA. Die Proliferation von BSM-Zellen war in vitro bei schwerem Asthma hauptsächlich von Mitochondrien abhängig, während die der Kontrollen praktisch von Mitochondrien unabhängig war. Die In-vivo-Wirkungen von Gallopamil müssen jedoch noch untersucht werden. Wir werden daher 32 Patienten mit schwerem Asthma in eine randomisierte Doppelblindstudie der Phase 2 gegen Placebo aufnehmen und die Wirkung von Gallopamil auf die BSM-Remodellierung untersuchen. Da Entzündungen auch die mitochondriale Biogenese in BSM-Zellen aktivieren, werden wir zunächst die Asthmabehandlung für 3 Monate optimieren, indem wir sowohl Komorbiditäten kontrollieren als auch die bronchiale Entzündung verringern, indem wir ausgeatmetes NO und die Eosinophilenzahl im induzierten Sputum verwenden. Wir werden dann vor und nach einer 12-monatigen Behandlung mit Gallopamil eine Fiberoptik-Fibroskopie durchführen.