Temsirolimus Plus Neratinib til patienter med metastatisk HER2-amplificeret eller tredobbelt negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

Fase I HER2-amplificeret kohorte

• HER2 overekspression og/eller amplifikation som bestemt ved immunhistokemi (3+) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) (≥2,0)
• Har tidligere modtaget trastuzumab som en del af et regime i adjuverende eller metastatiske omgivelser med tegn på progression. Udvaskningsperiode for trastuzumab på 14 dage.
• Kan tidligere have modtaget lapatinib som en del af et regime i adjuverende eller metastaserende omgivelser med tegn på progression af sygdommen. Udvaskningsperiode for lapatinib på 14 dage.
• Radiografisk progression af sygdommen under behandling med trastuzumab eller lapatinib som defineret af RECIST 1.1 kriterier.
• Ingen begrænsning på tidligere kemoterapi regimer for fremskreden stadium sygdom. Ingen begrænsning for forudgående hormonbehandling. Samtidig brug af endokrin behandling er ikke tilladt.

Fase II HER2-amplificeret kohorte

• HER2-overekspression og/eller amplifikation som bestemt ved immunhistokemi (3+) eller FISH (≥2,0).
• Har tidligere modtaget trastuzumab som en del af et regime i adjuverende eller metastatiske omgivelser med tegn på progression. Udvaskningsperiode for trastuzumab på 14 dage.
• Kan tidligere have modtaget lapatinib som en del af et regime i adjuverende eller metastaserende omgivelser med tegn på progression af sygdommen. Udvaskningsperiode for lapatinib på 14 dage.
• Radiografisk progression af sygdommen under behandling med trastuzumab som defineret af RECIST 1.1 kriterier.
• Inkludering af tidligere terapi: ikke mere end fire tidligere kemoterapiregimer tilladt for sygdom i fremskreden stadium. Ingen begrænsning for forudgående hormonbehandling. Samtidig brug af endokrin behandling er ikke tilladt.

Fase II Triple-negativ kohorte - Fra 2/10/12 er denne kohorte lukket for optjening

• Invasivt adenokarcinom negativt for østrogenreceptor (<5%) og progesteronreceptor (<5%) ekspression og mangel på HER2 overekspression og/eller amplifikation som bestemt ved immunhistokemi (<3+) eller FISH (<2,0).
• Inkludering af tidligere terapi: ikke mere end fire tidligere kemoterapiregimer tilladt for sygdom i fremskreden stadium. Ingen begrænsning for forudgående hormonbehandling. Samtidig brug af endokrin behandling er ikke tilladt.

Fase II HER2-positiv kohorte med dosiseskalering

• HER2-overekspression og/eller amplifikation som bestemt ved immunhistokemi (IHC) (3+) eller FISH (≥2,0).
• Har tidligere modtaget trastuzumab som en del af et regime i adjuverende eller metastatiske omgivelser med tegn på progression. Udvaskningsperiode for trastuzumab på 14 dage.
• Kan tidligere have modtaget lapatinib som en del af et regime i adjuverende eller metastaserende omgivelser med tegn på progression af sygdommen. Udvaskningsperiode for lapatinib på 14 dage.
• Radiografisk progression af sygdommen under behandling med trastuzumab som defineret af RECIST v 1.1.
• Inkludering af tidligere terapi: ingen begrænsning på tidligere kemoterapiregimer for sygdom i fremskreden stadium. Ingen begrænsning for forudgående hormonbehandling. Samtidig brug af endokrin behandling er ikke tilladt.

Inklusionskriterier for alle emner (HER2-amplificeret og triple-negative)

• Patienter med en diagnose af invasivt adenokarcinom i brystet bekræftet af histologi eller cytologi ved MSKCC.
• Metastatisk sygdom, der er eller har været patologisk dokumenteret.
• Mindst én målbar metastatisk læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterier. Ascites, pleurale effusioner og knoglemetastaser anses ikke for at kunne måles. Minimum indikatorlæsionsstørrelse ≥ 10 mm ved spiralformet CT eller ≥ 20 mm ved konventionelle teknikker.
• Patologiske knuder skal være ≥ 15 mm ved den korte akse for at blive betragtet som målbare.
• Alder ≥ 18, da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​neratinib eller temsirolimus hos patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• Patienter skal være villige til at afbryde kønshormonbehandling, f.eks. p-piller, hormonal erstatningsterapi, før indskrivning. Kvinder i den fødedygtige alder skal give samtykke til effektiv prævention, mens de er i behandling og i en periode derefter.
• Negativ serum human choriongonadotropin graviditetstest for præmenopausale kvinder med reproduktionsevne og for kvinder mindre end 12 måneder efter overgangsalderen.
• Asymptomatiske metastaser i centralnervesystemet er tilladt, hvis patienter forbliver klinisk stabile efter seponering af steroider og antikonvulsiva i 3 måneder.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på ≤2.
• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion: aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALAT) ≤2,5x institutionel øvre normalgrænse bortset fra patienter med levermetastaser. For patienter med levermetastaser, ASAT/ALT/Alkalisk fosfatase ≤5,0x institutionel øvre normalgrænse. Total bilirubin inden for institutionelle grænser bortset fra patienter med levermetastaser. For patienter med levermetastaser, total bilirubin ≤1,5x institutionel øvre normalgrænse. Kreatininclearance inden for normale grænser eller ≥ 60 ml/min, protrombintid og delvis tromboplastintid ≤1,5x institutionel øvre grænse for normal undtagen for patienter på Coumadin eller lavmolekylær heparin, leukocytter ≥3.000/μl, absolut neutrofiltal ≥1,000 og blodplader ≥75.000/μl
• I stand til at sluge og beholde oral medicin.

Følgende kriterier blev fjernet for alle patienter i protokolændring 10 og gælder kun for de første 34 HER2+-patienter i fase 2, som ikke er genstand for dosis-eskalering af temsirolimus:

• Kan og er villig til at give samtykke til biopsi af metastatisk brystkræft forud for behandling. Samtykke til konservering af frosne og fikserede prøver af tumorkerner til evaluering. (HER2-amplificerede patienter, som tidligere har leveret prøver af metastatisk brystkræft som en del af institutionelle revisionsnævn #06-163, vil være undtaget)
• Samtykke til evaluering af primær tumorbiopsiprøve.

Ekskluderingskriterier:

• Potentielle forsøgspersoner vil blive udelukket fra tilmelding til denne undersøgelse, hvis de opfylder et af følgende kriterier:
• Patienter, der samtidig modtager anticancerterapi eller forsøgsmidler med det formål at behandle brystkræft.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som neratinib eller temsirolimus.
• Ude af stand til at give samtykke til biopsi af metastatisk sygdom, eller for hvem en biopsi ville være medicinsk usikker.
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Forventet levetid <3 måneder.
• Afslutning af tidligere kemoterapibehandling <3 uger før start af studiebehandling. Tidligere hormonbehandling skal seponeres før behandlingsstart. Biologisk behandling med bevacizumab til behandling af metastatisk sygdom skal seponeres ≥3 uger fra start af protokolbehandling.
• Samtidig strålebehandling er ikke tilladt for sygdomsprogression ved behandling efter protokol, men kan tillades for allerede eksisterende ikke-mållæsioner med godkendelse fra forsøgets hovedinvestigator.
• Samtidige medicinske tilstande, som kan øge risikoen for toksicitet, herunder igangværende eller aktiv infektion, anamnese med betydelig blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til cancer (medfødte blødningsforstyrrelser, erhvervede blødningsforstyrrelser inden for et år), HIV-positiv eller aktiv hepatitis.
• Anamnese med klinisk signifikant eller ukontrolleret hjertesygdom, inklusive kongestiv hjerteinsufficiens, angina, myokardieinfarkt, arytmi og venstre ventrikel ejektionsfraktion mindre end 50 % målt ved en multigated blodpool-billeddannelse af hjertet (MUGA-scanning) eller et ekkokardiogram (ECHO) .
• QT-korrigeret interval > 0,47 sekunder.
• Patienter med mave-tarmkanalens sygdom, der resulterer i manglende evne til at tage oral medicin, malabsorptionssyndrom, et krav om IV alimentation, tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorptionen, eller ukontrolleret inflammatorisk mave-tarm-sygdom.
• Anamnese med en invasiv anden primær malignitet diagnosticeret inden for de foregående 3 år, bortset fra stadium I endometrie- eller cervikal carcinom eller prostatacarcinom behandlet kirurgisk, og non-melanom hudcancer.
• Anamnese med ukontrollerede anfald, forstyrrelser i centralnervesystemet eller psykiatrisk funktionsnedsættelse vurderet af investigator til at være klinisk signifikant, udelukker informeret samtykke eller forstyrrer overholdelse af oralt lægemiddelindtag.
• Uvilje til at give skriftligt informeret samtykke, uvilje til at deltage eller manglende evne til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer er nødvendige for at deltage i dette kliniske forsøg.