替西罗莫司加来那替尼治疗转移性 HER2 扩增或三阴性乳腺癌患者

纳入标准：

I 期 HER2 扩增队列

• 通过免疫组织化学 (3+) 或荧光原位杂交 (FISH) (≥2.0) 确定的 HER2 过表达和/或扩增
• 以前接受曲妥珠单抗作为辅助治疗或转移性治疗方案的一部分，并有进展证据。 曲妥珠单抗的清除期为 14 天。
• 可能以前接受过拉帕替尼作为​​辅助治疗或转移性治疗方案的一部分，并有疾病进展的证据。 拉帕替尼的清除期为 14 天。
• 根据 RECIST 1.1 标准定义的曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗期间疾病的影像学进展。
• 对晚期疾病的既往化疗方案没有限制。 对先前的激素治疗没有限制。 不允许同时使用内分泌治疗。

II 期 HER2 扩增队列

• 通过免疫组织化学 (3+) 或 FISH (≥2.0) 确定的 HER2 过表达和/或扩增。
• 以前接受曲妥珠单抗作为辅助治疗或转移性治疗方案的一部分，并有进展证据。 曲妥珠单抗的清除期为 14 天。
• 可能以前接受过拉帕替尼作为​​辅助治疗或转移性治疗方案的一部分，并有疾病进展的证据。 拉帕替尼的清除期为 14 天。
• 根据 RECIST 1.1 标准定义的曲妥珠单抗治疗期间疾病的影像学进展。
• 既往治疗包括：不超过四种既往化疗方案允许晚期疾病。 对先前的激素治疗没有限制。 不允许同时使用内分泌治疗。

II 期三阴性队列 - 自 2012 年 2 月 10 日起，该队列停止招募

• 通过免疫组织化学 (<3+) 或 FISH (<2.0) 确定雌激素受体 (<5%) 和孕激素受体 (<5%) 表达呈阴性且缺乏 HER2 过表达和/或扩增的浸润性腺癌。
• 既往治疗包括：不超过四种既往化疗方案允许晚期疾病。 对先前的激素治疗没有限制。 不允许同时使用内分泌治疗。

剂量递增的 II 期 HER2 阳性队列

• 通过免疫组织化学 (IHC) (3+) 或 FISH (≥2.0) 确定的 HER2 过表达和/或扩增。
• 以前接受曲妥珠单抗作为辅助治疗或转移性治疗方案的一部分，并有进展证据。 曲妥珠单抗的清除期为 14 天。
• 可能以前接受过拉帕替尼作为​​辅助治疗或转移性治疗方案的一部分，并有疾病进展的证据。 拉帕替尼的清除期为 14 天。
• 根据 RECIST v 1.1 定义的曲妥珠单抗治疗期间疾病的影像学进展。
• 既往治疗包括：对晚期疾病的既往化疗方案没有限制。 对先前的激素治疗没有限制。 不允许同时使用内分泌治疗。

所有受试者的纳入标准（HER2 扩增和三阴性）

• 在 MSKCC 经组织学或细胞学确诊为浸润性腺癌的患者。
• 经病理学证实或已经证实的转移性疾病。
• 根据 RECIST 1.1 标准，至少有一个可测量的转移性病灶。 腹水、胸腔积液和骨转移不被认为是可测量的。 螺旋 CT 最小指示病灶大小≥ 10 mm 或常规技术 ≥ 20 mm。
• 病理结节的短轴必须≥ 15 mm 才能被视为可测量。
• 年龄 ≥ 18，由于目前没有关于在 18 岁以下患者中使用来那替尼或替西罗莫司的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• 患者必须愿意在入组前停止性激素治疗，例如避孕药、激素替代疗法。 有生育能力的妇女必须同意在治疗期间和之后的一段时间内采取有效的避孕措施。
• 具有生育能力的绝经前妇女和绝经后不到 12 个月的妇女的血清人绒毛膜促性腺激素阴性妊娠试验。
• 如果患者在停用类固醇和抗惊厥药 3 个月后仍保持临床稳定，则允许无症状的中枢神经系统转移。
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态评分≤2。
• 患者必须具有正常的器官和骨髓功能：天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2.5 倍机构正常上限，但有肝转移的患者除外。 对于肝转移患者，AST/ALT/碱性磷酸酶≤5.0x 机构正常上限。 除肝转移患者外，总胆红素在制度范围内。 对于肝转移患者，总胆红素≤1.5倍机构正常上限。 肌酐清除率在正常范围内或 ≥ 60 mL/min，凝血酶原时间和部分凝血活酶时间 ≤ 机构正常上限的 1.5 倍，使用 Coumadin 或低分子肝素的患者除外，白细胞 ≥ 3,000/μl，绝对中性粒细胞计数 ≥ 1,000/μl , 血小板≥75,000/μl
• 能够吞咽和保留口服药物。

方案修正案 10 中的所有患者都删除了以下标准，并且仅适用于第 2 期中未接受替西罗莫司剂量递增的前 34 名 HER2+ 患者：

• 能够并愿意同意在治疗前对转移性乳腺癌进行活检。 同意保存冷冻和固定的肿瘤核心样本以供评估。 （先前作为机构审查委员会 #06-163 的一部分提供转移性乳腺癌样本的 HER2 扩增患者将被豁免）
• 同意评估原发性肿瘤活检标本。

排除标准：

• 如果潜在受试者符合以下任何标准，则他们将被排除在本研究之外：
• 以治疗乳腺癌为目的同时接受任何抗癌治疗或研究药物的患者。
• 归因于与来那替尼或替西罗莫司具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 无法同意对转移性疾病进行活检或活检在医学上不安全。
• 怀孕或哺乳的妇女。
• 预期寿命<3个月。
• 在研究治疗开始前 3 周内完成先前的化疗方案。 治疗开始前必须停止先前的激素治疗。 用于治疗转移性疾病的贝伐珠单抗生物疗法必须在方案治疗开始后 ≥ 3 周停止。
• 不允许同时放疗用于方案治疗中的疾病进展，但在试验的主要研究者批准的情况下，可能允许用于预先存在的非目标病变。
• 可能增加毒性风险的并发医疗状况，包括持续或活动性感染、与癌症无关的显着出血性疾病史（先天性出血性疾病、一年内获得性出血性疾病）、HIV 阳性或活动性肝炎。
• 有临床意义或不受控制的心脏病史，包括充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、心律失常和通过心脏多门血池成像（MUGA 扫描）或超声心动图 (ECHO) 测量的左心室射血分数低于 50% .
• QT 校正间期 > 0.47 秒。
• 患有胃肠道疾病导致无法口服药物、吸收不良综合征、需要静脉营养、既往手术影响吸收或不受控制的炎症性胃肠道疾病的患者。
• 在过去 3 年内诊断出的侵袭性第二原发性恶性肿瘤的病史，但 I 期子宫内膜癌或宫颈癌或手术治疗的前列腺癌以及非黑色素瘤皮肤癌除外。
• 研究者判断为具有临床意义的不受控制的癫痫发作、中枢神经系统疾病或精神残疾的病史，排除知情同意，或干扰口服药物摄入的依从性。
• 不愿提供书面知情同意书、不愿参与或无法在研究期间遵守方案。 愿意并有能力遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序是参与该临床试验所必需的。