Temsirolimus plus nératinib pour les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 amplifié ou triple négatif

Critère d'intégration:

Cohorte de phase I amplifiée par HER2

• Surexpression et/ou amplification de HER2 déterminée par immunohistochimie (3+) ou hybridation in situ par fluorescence (FISH) (≥2,0)
• A déjà reçu du trastuzumab dans le cadre d'un schéma thérapeutique en situation adjuvante ou métastatique avec preuve de progression. Période de sevrage pour le trastuzumab de 14 jours.
• Peut avoir déjà reçu du lapatinib dans le cadre d'un régime dans le cadre adjuvant ou métastatique avec des signes de progression de la maladie. Période de sevrage pour le lapatinib de 14 jours.
• Progression radiographique de la maladie pendant le traitement par le trastuzumab ou le lapatinib tel que défini par les critères RECIST 1.1.
• Aucune restriction sur les schémas de chimiothérapie antérieurs pour la maladie à un stade avancé. Aucune restriction pour une hormonothérapie antérieure. Aucune utilisation concomitante d'hormonothérapie n'est autorisée.

Cohorte phase II amplifiée HER2

• Surexpression et/ou amplification de HER2 déterminée par immunohistochimie (3+) ou FISH (≥2,0).
• A déjà reçu du trastuzumab dans le cadre d'un schéma thérapeutique en situation adjuvante ou métastatique avec preuve de progression. Période de sevrage pour le trastuzumab de 14 jours.
• Peut avoir déjà reçu du lapatinib dans le cadre d'un régime dans le cadre adjuvant ou métastatique avec des signes de progression de la maladie. Période de sevrage pour le lapatinib de 14 jours.
• Progression radiographique de la maladie pendant le traitement par le trastuzumab tel que défini par les critères RECIST 1.1.
• Inclusion de la thérapie antérieure : pas plus de quatre schémas de chimiothérapie antérieurs autorisés pour la maladie à un stade avancé. Aucune restriction pour une hormonothérapie antérieure. Aucune utilisation concomitante d'hormonothérapie n'est autorisée.

Cohorte triple négatif de phase II - Depuis le 10/02/12, cette cohorte est fermée à l'exercice

• Adénocarcinome invasif négatif pour l'expression du récepteur des œstrogènes (<5 %) et du récepteur de la progestérone (<5 %) et absence de surexpression et/ou d'amplification de HER2, tel que déterminé par immunohistochimie (<3+) ou FISH (<2,0).
• Inclusion de la thérapie antérieure : pas plus de quatre schémas de chimiothérapie antérieurs autorisés pour la maladie à un stade avancé. Aucune restriction pour une hormonothérapie antérieure. Aucune utilisation concomitante d'hormonothérapie n'est autorisée.

Cohorte HER2-positive de phase II avec escalade de dose

• Surexpression et/ou amplification de HER2 déterminée par immunohistochimie (IHC) (3+) ou FISH (≥2,0).
• A déjà reçu du trastuzumab dans le cadre d'un schéma thérapeutique en situation adjuvante ou métastatique avec preuve de progression. Période de sevrage pour le trastuzumab de 14 jours.
• Peut avoir déjà reçu du lapatinib dans le cadre d'un régime dans le cadre adjuvant ou métastatique avec des signes de progression de la maladie. Période de sevrage pour le lapatinib de 14 jours.
• Progression radiographique de la maladie pendant le traitement par le trastuzumab tel que défini par RECIST v 1.1.
• Inclusion de la thérapie antérieure : aucune restriction sur les schémas de chimiothérapie antérieurs pour la maladie à un stade avancé. Aucune restriction pour une hormonothérapie antérieure. Aucune utilisation concomitante d'hormonothérapie n'est autorisée.

Critères d'inclusion pour tous les sujets (HER2-Amplifié et Triple-négatif)

• Patientes avec un diagnostic d'adénocarcinome invasif du sein confirmé par histologie ou cytologie au MSKCC.
• Maladie métastatique qui est ou a été pathologiquement documentée.
• Au moins une lésion métastatique mesurable selon les critères RECIST 1.1. Les ascites, les épanchements pleuraux et les métastases osseuses ne sont pas considérés comme mesurables. Taille minimale de la lésion indicatrice ≥ 10 mm par TDM hélicoïdale ou ≥ 20 mm par les techniques conventionnelles.
• Les nœuds pathologiques doivent être ≥ 15 mm par le petit axe pour être considérés comme mesurables.
• Âge ≥ 18 ans, étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du nératinib ou du temsirolimus chez les patients âgés de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Les patientes doivent être disposées à interrompre l'hormonothérapie sexuelle, par exemple les pilules contraceptives, l'hormonothérapie substitutive, avant l'inscription. Les femmes en âge de procréer doivent consentir à une contraception efficace pendant le traitement et pendant un certain temps par la suite.
• Test de grossesse à la gonadotrophine chorionique humaine sérique négatif pour les femmes préménopausées en capacité de procréer et pour les femmes de moins de 12 mois après la ménopause.
• Les métastases asymptomatiques du système nerveux central sont autorisées si les patients restent cliniquement stables après l'arrêt des stéroïdes et des anticonvulsivants pendant 3 mois.
• Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Les patients doivent avoir une fonction organique et médullaire normale : aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale, sauf pour les patients présentant des métastases hépatiques. Pour les patients présentant des métastases hépatiques, AST/ALT/phosphatase alcaline ≤ 5,0 x la limite supérieure institutionnelle de la normale. Bilirubine totale dans les limites institutionnelles sauf pour les patients présentant des métastases hépatiques. Pour les patients présentant des métastases hépatiques, bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale. Clairance de la créatinine dans les limites normales ou ≥ 60 mL/min, temps de prothrombine et temps de céphaline ≤ 1,5x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf pour les patients sous Coumadin ou héparine de bas poids moléculaire, leucocytes ≥ 3 000/μl, nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/μl , et plaquettes ≥75 000/μl
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.

Les critères suivants ont été supprimés pour tous les patients dans l'amendement au protocole 10 et ne s'appliquent qu'aux 34 premiers patients HER2+ en phase 2 qui ne sont pas soumis à une augmentation de dose de temsirolimus :

• Capable et disposé à consentir à une biopsie du cancer du sein métastatique avant le traitement. Consentement à la conservation d'échantillons congelés et fixés de noyaux tumoraux pour évaluation. (Les patients HER2 amplifiés qui ont déjà fourni des échantillons de cancer du sein métastatique dans le cadre du comité d'examen institutionnel # 06-163 seront exemptés)
• Consentement à l'évaluation de l'échantillon de biopsie de la tumeur primaire.

Critère d'exclusion:

• Les sujets potentiels seront exclus de l'inscription à cette étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :
• Patients recevant simultanément un traitement anticancéreux ou des agents expérimentaux dans le but de traiter le cancer du sein.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nératinib ou au temsirolimus.
• Incapable de consentir à la biopsie d'une maladie métastatique ou pour qui une biopsie serait médicalement dangereuse.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Espérance de vie <3 mois.
• Achèvement du schéma de chimiothérapie précédent <3 semaines avant le début du traitement à l'étude. L'hormonothérapie antérieure doit être interrompue avant le début du traitement. La thérapie biologique avec le bevacizumab pour le traitement de la maladie métastatique doit être interrompue ≥ 3 semaines après le début du protocole de traitement.
• La radiothérapie concomitante n'est pas autorisée pour la progression de la maladie lors du traitement selon le protocole, mais peut être autorisée pour les lésions non cibles préexistantes avec l'approbation de l'investigateur principal de l'essai.
• Conditions médicales concomitantes pouvant augmenter le risque de toxicité, y compris une infection en cours ou active, des antécédents de troubles hémorragiques importants non liés au cancer (troubles hémorragiques congénitaux, troubles hémorragiques acquis dans l'année), hépatite séropositive ou active.
• Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou incontrôlée, y compris insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine, infarctus du myocarde, arythmie et fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 50 % mesurée par une imagerie du pool sanguin multipoint du cœur (scan MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO) .
• Intervalle QT corrigé > 0,47 seconde.
• Patients atteints d'une maladie du tractus gastro-intestinal entraînant une incapacité à prendre des médicaments par voie orale, un syndrome de malabsorption, un besoin d'alimentation IV, des interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption ou une maladie gastro-intestinale inflammatoire non contrôlée.
• Antécédents d'une deuxième tumeur maligne primaire invasive diagnostiquée au cours des 3 dernières années, à l'exception du carcinome de l'endomètre ou du col de l'utérus ou du carcinome de la prostate de stade I traité chirurgicalement et du cancer de la peau non mélanome.
• Antécédents de crises incontrôlées, de troubles du système nerveux central ou d'incapacité psychiatrique jugés par l'investigateur comme cliniquement significatifs, empêchant le consentement éclairé ou interférant avec l'observance de la prise de médicaments par voie orale.
• Refus de donner un consentement éclairé écrit, refus de participer ou incapacité de se conformer au protocole pendant la durée de l'étude. La volonté et la capacité de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude sont nécessaires pour participer à cet essai clinique.