Temsirolimus Plus Neratinib para Pacientes com Câncer de Mama Metastático HER2-Amplificado ou Triplo Negativo

Critério de inclusão:

Fase I Coorte amplificada por HER2

• Superexpressão e/ou amplificação de HER2 conforme determinado por imuno-histoquímica (3+) ou hibridização in situ fluorescente (FISH) (≥2,0)
• Trastuzumabe previamente recebido como parte de um regime adjuvante ou metastático com evidência de progressão. Período de washout para trastuzumabe de 14 dias.
• Pode ter recebido lapatinibe anteriormente como parte de um regime adjuvante ou metastático com evidência de progressão da doença. Período de washout para lapatinibe de 14 dias.
• Progressão radiográfica da doença durante o tratamento com trastuzumabe ou lapatinibe conforme definido pelos critérios RECIST 1.1.
• Nenhuma restrição em regimes de quimioterapia anteriores para doença em estágio avançado. Sem restrição para terapia hormonal prévia. Nenhum uso concomitante de terapia endócrina é permitido.

Coorte amplificada por HER2 de Fase II

• Superexpressão e/ou amplificação de HER2 conforme determinado por imuno-histoquímica (3+) ou FISH (≥2,0).
• Trastuzumabe previamente recebido como parte de um regime adjuvante ou metastático com evidência de progressão. Período de washout para trastuzumabe de 14 dias.
• Pode ter recebido lapatinibe anteriormente como parte de um regime adjuvante ou metastático com evidência de progressão da doença. Período de washout para lapatinibe de 14 dias.
• Progressão radiográfica da doença durante o tratamento com trastuzumabe conforme definido pelos critérios RECIST 1.1.
• Inclusão de terapia prévia: não mais do que quatro regimes de quimioterapia anteriores permitidos para doença em estágio avançado. Sem restrição para terapia hormonal prévia. Nenhum uso concomitante de terapia endócrina é permitido.

Fase II Coorte Triplo-negativo - A partir de 10/02/12, esta coorte está fechada para acúmulo

• Adenocarcinoma invasivo negativo para expressão de receptor de estrogênio (<5%) e receptor de progesterona (<5%) e ausência de superexpressão e/ou amplificação de HER2 conforme determinado por imuno-histoquímica (<3+) ou FISH (<2,0).
• Inclusão de terapia prévia: não mais do que quatro regimes de quimioterapia anteriores permitidos para doença em estágio avançado. Sem restrição para terapia hormonal prévia. Nenhum uso concomitante de terapia endócrina é permitido.

Fase II Coorte HER2-Positivo com escalonamento de dose

• Superexpressão e/ou amplificação de HER2 conforme determinado por imuno-histoquímica (IHC) (3+) ou FISH (≥2,0).
• Trastuzumabe previamente recebido como parte de um regime adjuvante ou metastático com evidência de progressão. Período de washout para trastuzumabe de 14 dias.
• Pode ter recebido lapatinibe anteriormente como parte de um regime adjuvante ou metastático com evidência de progressão da doença. Período de washout para lapatinibe de 14 dias.
• Progressão radiográfica da doença durante o tratamento com trastuzumabe, conforme definido pelo RECIST v 1.1.
• Inclusão de terapia prévia: sem restrição de regimes de quimioterapia anteriores para doença em estágio avançado. Sem restrição para terapia hormonal prévia. Nenhum uso concomitante de terapia endócrina é permitido.

Critérios de inclusão para todos os indivíduos (HER2-Amplificado e Triplo-negativo)

• Pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma invasivo da mama confirmado por histologia ou citologia no MSKCC.
• Doença metastática que é ou foi patologicamente documentada.
• Pelo menos uma lesão metastática mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1. Ascite, derrames pleurais e metástases ósseas não são considerados mensuráveis. Tamanho mínimo da lesão indicadora ≥ 10 mm pela TC helicoidal ou ≥ 20 mm pelas técnicas convencionais.
• Os nódulos patológicos devem ter ≥ 15 mm no eixo curto para serem considerados mensuráveis.
• Idade ≥ 18 anos, uma vez que não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de neratinibe ou temsirolimus em pacientes <18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
• Os pacientes devem estar dispostos a descontinuar a terapia hormonal sexual, por exemplo, pílulas anticoncepcionais, terapia de reposição hormonal, antes da inscrição. As mulheres com potencial para engravidar devem consentir com métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e durante um período posterior.
• Teste de gravidez com gonadotrofina coriônica humana sérico negativo para mulheres na pré-menopausa com capacidade reprodutiva e para mulheres com menos de 12 meses após a menopausa.
• Metástases assintomáticas no sistema nervoso central são permitidas se os pacientes permanecerem clinicamente estáveis ​​após a descontinuação de esteroides e anticonvulsivantes por 3 meses.
• Pontuação do status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2.
• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula: aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5x limite superior institucional do normal, exceto para pacientes com metástases hepáticas. Para pacientes com metástases hepáticas, AST/ALT/fosfatase alcalina ≤5,0x limite superior institucional do normal. Bilirrubina total dentro dos limites institucionais, exceto para pacientes com metástases hepáticas. Para pacientes com metástases hepáticas, bilirrubina total ≤1,5x limite superior institucional do normal. Depuração de creatinina dentro dos limites normais ou ≥ 60 mL/min, tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ≤ 1,5x limite superior institucional normal, exceto para pacientes em Coumadin ou heparina de baixo peso molecular, leucócitos ≥ 3.000/μl, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/μl , e plaquetas ≥75.000/μl
• Capaz de engolir e reter medicação oral.

Os critérios a seguir foram removidos para todos os pacientes na Emenda 10 do Protocolo e são aplicáveis ​​apenas aos primeiros 34 pacientes HER2+ na Fase 2 que não estão sujeitos a escalonamento de dose de temsirolimus:

• Capaz e disposto a consentir para biópsia de câncer de mama metastático antes do tratamento. Consentimento para preservação de amostras congeladas e fixadas de núcleos tumorais para avaliação. (Pacientes com amplificação de HER2 que já forneceram amostras de câncer de mama metastático como parte do conselho de revisão institucional nº 06-163 serão isentos)
• Consentimento para avaliação do espécime de biópsia do tumor primário.

Critério de exclusão:

• Sujeitos em potencial serão excluídos da inscrição neste estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:
• Pacientes recebendo qualquer terapia anticancerígena concomitante ou agentes em investigação com a intenção de tratar o câncer de mama.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao neratinibe ou temsirolimus.
• Incapaz de consentir a biópsia de doença metastática ou para quem uma biópsia seria clinicamente insegura.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Expectativa de vida <3 meses.
• Conclusão do regime de quimioterapia anterior <3 semanas antes do início do tratamento do estudo. A terapia hormonal anterior deve ser descontinuada antes do início do tratamento. A terapia biológica com bevacizumabe para o tratamento da doença metastática deve ser descontinuada ≥3 semanas a partir do início do protocolo de tratamento.
• A radioterapia concomitante não é permitida para a progressão da doença no tratamento do protocolo, mas pode ser permitida para lesões não-alvo pré-existentes com a aprovação do investigador principal do estudo.
• Condições médicas concomitantes que podem aumentar o risco de toxicidade, incluindo infecção contínua ou ativa, história de distúrbio hemorrágico significativo não relacionado ao câncer (distúrbios hemorrágicos congênitos, distúrbios hemorrágicos adquiridos dentro de um ano), HIV positivo ou hepatite ativa.
• História de doença cardíaca clinicamente significativa ou não controlada, incluindo insuficiência cardíaca congestiva, angina, infarto do miocárdio, arritmia e fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 50%, medida por uma imagem multigatada do coração (MUGA scan) ou um ecocardiograma (ECO) .
• Intervalo QT corrigido > 0,47 segundos.
• Pacientes com doença do trato GI resultando em incapacidade de tomar medicação oral, síndrome de má absorção, necessidade de alimentação IV, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção ou doença inflamatória GI descontrolada.
• História de uma segunda malignidade primária invasiva diagnosticada nos últimos 3 anos, exceto para carcinoma endometrial ou cervical em estágio I ou carcinoma de próstata tratado cirurgicamente e câncer de pele não melanoma.
• História de convulsões descontroladas, distúrbios do sistema nervoso central ou deficiência psiquiátrica julgada pelo investigador como clinicamente significativa, impedindo o consentimento informado ou interferindo na adesão à ingestão oral de drogas.
• Relutância em dar consentimento informado por escrito, relutância em participar ou incapacidade de cumprir o protocolo durante o estudo. Vontade e capacidade de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo são necessários para a participação neste ensaio clínico.