Temsirolimus más neratinib para pacientes con cáncer de mama metastásico con amplificación de HER2 o triple negativo

Criterios de inclusión:

Cohorte de fase I con amplificación de HER2

• Sobreexpresión y/o amplificación de HER2 determinada por inmunohistoquímica (3+) o hibridación fluorescente in situ (FISH) (≥2,0)
• Previamente recibió trastuzumab como parte de un régimen adyuvante o metastásico con evidencia de progresión. Período de lavado para trastuzumab de 14 días.
• Puede haber recibido lapatinib previamente como parte de un régimen en el entorno adyuvante o metastásico con evidencia de progresión de la enfermedad. Período de lavado para lapatinib de 14 días.
• Progresión radiográfica de la enfermedad durante el tratamiento con trastuzumab o lapatinib según lo definido por los criterios RECIST 1.1.
• Sin restricciones en los regímenes de quimioterapia anteriores para la enfermedad en etapa avanzada. Sin restricción por terapia hormonal previa. No se permite el uso concurrente de terapia endocrina.

Cohorte amplificada de HER2 de fase II

• Sobreexpresión y/o amplificación de HER2 según lo determinado por inmunohistoquímica (3+) o FISH (≥2.0).
• Previamente recibió trastuzumab como parte de un régimen adyuvante o metastásico con evidencia de progresión. Período de lavado para trastuzumab de 14 días.
• Puede haber recibido lapatinib previamente como parte de un régimen en el entorno adyuvante o metastásico con evidencia de progresión de la enfermedad. Período de lavado para lapatinib de 14 días.
• Progresión radiográfica de la enfermedad durante el tratamiento con trastuzumab según lo definido por los criterios RECIST 1.1.
• Inclusión de terapia previa: no se permiten más de cuatro regímenes de quimioterapia previa para la enfermedad en etapa avanzada. Sin restricción por terapia hormonal previa. No se permite el uso concurrente de terapia endocrina.

Cohorte triple negativo de fase II: a partir del 10/2/12, esta cohorte está cerrada para la acumulación

• Adenocarcinoma invasivo negativo para la expresión del receptor de estrógeno (<5 %) y del receptor de progesterona (<5 %) y falta de sobreexpresión y/o amplificación de HER2 según lo determinado por inmunohistoquímica (<3+) o FISH (<2,0).
• Inclusión de terapia previa: no se permiten más de cuatro regímenes de quimioterapia previa para la enfermedad en etapa avanzada. Sin restricción por terapia hormonal previa. No se permite el uso concurrente de terapia endocrina.

Cohorte de fase II HER2-positivo con escalada de dosis

• Sobreexpresión y/o amplificación de HER2 según lo determinado por inmunohistoquímica (IHC) (3+) o FISH (≥2.0).
• Previamente recibió trastuzumab como parte de un régimen adyuvante o metastásico con evidencia de progresión. Período de lavado para trastuzumab de 14 días.
• Puede haber recibido lapatinib previamente como parte de un régimen en el entorno adyuvante o metastásico con evidencia de progresión de la enfermedad. Período de lavado para lapatinib de 14 días.
• Progresión radiográfica de la enfermedad durante el tratamiento con trastuzumab según lo definido por RECIST v 1.1.
• Inclusión de terapia previa: sin restricción en los regímenes de quimioterapia previos para la enfermedad en etapa avanzada. Sin restricción por terapia hormonal previa. No se permite el uso concurrente de terapia endocrina.

Criterios de inclusión para todos los sujetos (HER2-amplificado y triple negativo)

• Pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma invasivo de mama confirmado por histología o citología en el MSKCC.
• Enfermedad metastásica que está o ha sido documentada patológicamente.
• Al menos una lesión metastásica medible según los criterios RECIST 1.1. La ascitis, los derrames pleurales y las metástasis óseas no se consideran medibles. Tamaño mínimo de la lesión indicadora ≥ 10 mm por TC helicoidal o ≥ 20 mm por técnicas convencionales.
• Los ganglios patológicos deben tener ≥ 15 mm en el eje corto para que se consideren medibles.
• Edad ≥ 18 años, ya que actualmente no hay datos disponibles sobre la dosificación o eventos adversos sobre el uso de neratinib o temsirolimus en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Los pacientes deben estar dispuestos a interrumpir la terapia hormonal sexual, por ejemplo, píldoras anticonceptivas, terapia de reemplazo hormonal, antes de la inscripción. Las mujeres en edad fértil deben dar su consentimiento para la anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante un período posterior.
• Prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana en suero negativa para mujeres premenopáusicas con capacidad reproductiva y para mujeres con menos de 12 meses después de la menopausia.
• Se permiten metástasis asintomáticas en el sistema nervioso central si los pacientes permanecen clínicamente estables después de suspender los esteroides y los anticonvulsivos durante 3 meses.
• Puntuación del estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de ≤2.
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula: aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 veces el límite superior normal institucional, excepto en pacientes con metástasis hepáticas. Para pacientes con metástasis hepáticas, AST/ALT/fosfatasa alcalina ≤5.0x límite superior normal institucional. Bilirrubina total dentro de los límites institucionales excepto para pacientes con metástasis hepáticas. Para pacientes con metástasis hepáticas, bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior institucional de la normalidad. Depuración de creatinina dentro de los límites normales o ≥ 60 ml/min, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional excepto para pacientes con Coumadin o heparina de bajo peso molecular, leucocitos ≥ 3000/μl, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/μl , y plaquetas ≥75 000/μl
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.

Los siguientes criterios se eliminaron para todos los pacientes en la Enmienda 10 del Protocolo y solo se aplican a los primeros 34 pacientes HER2+ en la Fase 2 que no están sujetos a aumento de dosis de temsirolimus:

• Capaz y dispuesto a dar su consentimiento para la biopsia de cáncer de mama metastásico antes del tratamiento. Consentimiento para la conservación de muestras congeladas y fijadas de núcleos tumorales para su evaluación. (Los pacientes con amplificación de HER2 que previamente hayan proporcionado muestras de cáncer de mama metastásico como parte de la junta de revisión institucional n.º 06-163 estarán exentos)
• Consentimiento para la evaluación de la muestra de biopsia del tumor primario.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos potenciales serán excluidos de la inscripción en este estudio si cumplen con alguno de los siguientes criterios:
• Pacientes que reciben cualquier terapia contra el cáncer concurrente o agentes en investigación con la intención de tratar el cáncer de mama.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a neratinib o temsirolimus.
• Incapaz de dar su consentimiento para la biopsia de enfermedad metastásica o para quien una biopsia sería médicamente insegura.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Esperanza de vida <3 meses.
• Finalización del régimen de quimioterapia anterior <3 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. La terapia hormonal previa debe interrumpirse antes de iniciar el tratamiento. La terapia biológica con bevacizumab para el tratamiento de la enfermedad metastásica debe suspenderse ≥3 semanas desde el inicio del tratamiento del protocolo.
• La radioterapia concurrente no está permitida para la progresión de la enfermedad en el tratamiento del protocolo, pero podría permitirse para lesiones no diana preexistentes con la aprobación del investigador principal del ensayo.
• Afecciones médicas concurrentes que pueden aumentar el riesgo de toxicidad, incluida una infección en curso o activa, antecedentes de un trastorno hemorrágico significativo no relacionado con el cáncer (trastornos hemorrágicos congénitos, trastornos hemorrágicos adquiridos en el plazo de un año), VIH positivo o hepatitis activa.
• Historial de enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada, que incluye insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho, infarto de miocardio, arritmia y fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 50 % medida mediante una imagen del corazón con múltiples canales de sangre (escáner MUGA) o un ecocardiograma (ECHO) .
• Intervalo QT corregido > 0,47 segundos.
• Pacientes con enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en una incapacidad para tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción, necesidad de alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción o enfermedad inflamatoria gastrointestinal no controlada.
• Antecedentes de una segunda neoplasia maligna primaria invasiva diagnosticada en los 3 años anteriores, excepto carcinoma de endometrio o de cuello uterino en estadio I o carcinoma de próstata tratado quirúrgicamente y cáncer de piel no melanoma.
• Antecedentes de convulsiones no controladas, trastornos del sistema nervioso central o discapacidad psiquiátrica que el investigador considere clínicamente significativas, que impidan el consentimiento informado o interfieran con el cumplimiento de la ingesta oral de medicamentos.
• Falta de voluntad para dar su consentimiento informado por escrito, falta de voluntad para participar o incapacidad para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio. La voluntad y la capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio son necesarios para participar en este ensayo clínico.