Temsirolimus Plus Neratinib per pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-amplificato o triplo negativo

Criterio di inclusione:

Coorte con amplificazione HER2 di fase I

• Sovraespressione e/o amplificazione di HER2 determinata mediante immunoistochimica (3+) o ibridazione fluorescente in situ (FISH) (≥2,0)
• Precedentemente ricevuto trastuzumab come parte di un regime in ambito adiuvante o metastatico con evidenza di progressione. Periodo di washout per trastuzumab di 14 giorni.
• Potrebbe aver ricevuto in precedenza lapatinib come parte di un regime in ambito adiuvante o metastatico con evidenza di progressione della malattia. Periodo di washout per lapatinib di 14 giorni.
• Progressione radiografica della malattia durante il trattamento con trastuzumab o lapatinib come definito dai criteri RECIST 1.1.
• Nessuna restrizione sui precedenti regimi chemioterapici per la malattia in stadio avanzato. Nessuna restrizione per precedente terapia ormonale. Non è consentito l'uso concomitante di terapia endocrina.

Coorte con amplificazione HER2 di fase II

• Sovraespressione e/o amplificazione di HER2 determinata mediante immunoistochimica (3+) o FISH (≥2,0).
• Precedentemente ricevuto trastuzumab come parte di un regime in ambito adiuvante o metastatico con evidenza di progressione. Periodo di washout per trastuzumab di 14 giorni.
• Potrebbe aver ricevuto in precedenza lapatinib come parte di un regime in ambito adiuvante o metastatico con evidenza di progressione della malattia. Periodo di washout per lapatinib di 14 giorni.
• Progressione radiografica della malattia durante il trattamento con trastuzumab come definito dai criteri RECIST 1.1.
• Inclusione della terapia precedente: non più di quattro regimi chemioterapici precedenti consentiti per la malattia in stadio avanzato. Nessuna restrizione per precedente terapia ormonale. Non è consentito l'uso concomitante di terapia endocrina.

Coorte triplo negativo di fase II - A partire dal 2/10/12, questa coorte è chiusa per competenza

• Adenocarcinoma invasivo negativo per l'espressione del recettore degli estrogeni (<5%) e del recettore del progesterone (<5%) e mancanza di sovraespressione e/o amplificazione di HER2 come determinato mediante immunoistochimica (<3+) o FISH (<2,0).
• Inclusione della terapia precedente: non più di quattro regimi chemioterapici precedenti consentiti per la malattia in stadio avanzato. Nessuna restrizione per precedente terapia ormonale. Non è consentito l'uso concomitante di terapia endocrina.

Coorte HER2-positiva di fase II con aumento della dose

• Sovraespressione e/o amplificazione di HER2 determinata mediante immunoistochimica (IHC) (3+) o FISH (≥2,0).
• Precedentemente ricevuto trastuzumab come parte di un regime in ambito adiuvante o metastatico con evidenza di progressione. Periodo di washout per trastuzumab di 14 giorni.
• Potrebbe aver ricevuto in precedenza lapatinib come parte di un regime in ambito adiuvante o metastatico con evidenza di progressione della malattia. Periodo di washout per lapatinib di 14 giorni.
• Progressione radiografica della malattia durante il trattamento con trastuzumab come definito da RECIST v 1.1.
• Inclusione della terapia precedente: nessuna restrizione sui precedenti regimi chemioterapici per la malattia in stadio avanzato. Nessuna restrizione per precedente terapia ormonale. Non è consentito l'uso concomitante di terapia endocrina.

Criteri di inclusione per tutti i soggetti (HER2-amplificato e triplo negativo)

• Pazienti con diagnosi di adenocarcinoma invasivo della mammella confermata da istologia o citologia presso MSKCC.
• Malattia metastatica che è o è stata patologicamente documentata.
• Almeno una lesione metastatica misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Ascite, versamenti pleurici e metastasi ossee non sono considerati misurabili. Dimensione minima della lesione dell'indicatore ≥ 10 mm mediante TC elicoidale o ≥ 20 mm mediante tecniche convenzionali.
• I linfonodi patologici devono essere ≥ 15 mm dall'asse corto per essere considerati misurabili.
• Età ≥ 18 anni, poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di neratinib o temsirolimus in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• I pazienti devono essere disposti a interrompere la terapia ormonale sessuale, ad es. Pillole anticoncezionali, terapia ormonale sostitutiva, prima dell'arruolamento. Le donne in età fertile devono acconsentire a una contraccezione efficace durante il trattamento e per un periodo successivo.
• Test di gravidanza negativo per gonadotropina corionica umana sierica per donne in premenopausa con capacità riproduttiva e per donne con meno di 12 mesi dopo la menopausa.
• Le metastasi asintomatiche del sistema nervoso centrale sono consentite se i pazienti rimangono clinicamente stabili dopo l'interruzione di steroidi e anticonvulsivanti per 3 mesi.
• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo: aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale, ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche. Per i pazienti con metastasi epatiche, AST/ALT/fosfatasi alcalina ≤5,0 volte il limite superiore normale istituzionale. Bilirubina totale entro i limiti istituzionali ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche. Per i pazienti con metastasi epatiche, bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore normale istituzionale. Clearance della creatinina entro i limiti normali o ≥ 60 mL/min, tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale ≤1,5 ​​volte il limite superiore istituzionale della norma ad eccezione dei pazienti trattati con Coumadin o eparina a basso peso molecolare, leucociti ≥3.000/μl, conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/μl e piastrine ≥75.000/μl
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.

I seguenti criteri sono stati rimossi per tutti i pazienti nell'Emendamento 10 del Protocollo e sono applicabili solo ai primi 34 pazienti HER2+ nella Fase 2 che non sono soggetti all'aumento della dose di temsirolimus:

• In grado e disposto ad acconsentire alla biopsia del carcinoma mammario metastatico prima del trattamento. Consenso alla conservazione di campioni congelati e fissati di nuclei tumorali per la valutazione. (I pazienti con amplificazione HER2 che hanno precedentemente fornito campioni di carcinoma mammario metastatico come parte del comitato di revisione istituzionale n. 06-163 saranno esenti)
• Consenso alla valutazione del campione di biopsia del tumore primario.

Criteri di esclusione:

• I potenziali soggetti saranno esclusi dall'arruolamento in questo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:
• Pazienti che ricevono una terapia antitumorale concomitante o agenti sperimentali con l'intenzione di trattare il cancro al seno.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a neratinib o temsirolimus.
• Incapace di acconsentire alla biopsia della malattia metastatica o per i quali una biopsia sarebbe pericolosa dal punto di vista medico.
• Donne in gravidanza o che allattano.
• Aspettativa di vita <3 mesi.
• Completamento del precedente regime chemioterapico <3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. La precedente terapia ormonale deve essere interrotta prima dell'inizio del trattamento. La terapia biologica con bevacizumab per il trattamento della malattia metastatica deve essere interrotta ≥3 settimane dall'inizio del trattamento del protocollo.
• La radioterapia concomitante non è consentita per la progressione della malattia durante il trattamento secondo il protocollo, ma potrebbe essere consentita per lesioni non bersaglio preesistenti con l'approvazione del ricercatore principale dello studio.
• Condizioni mediche concomitanti che possono aumentare il rischio di tossicità, inclusa infezione in corso o attiva, anamnesi di disturbo emorragico significativo non correlato al cancro (disturbi emorragici congeniti, disturbi emorragici acquisiti entro un anno), epatite HIV-positiva o attiva.
• Anamnesi di malattia cardiaca clinicamente significativa o non controllata, tra cui insufficienza cardiaca congestizia, angina, infarto del miocardio, aritmia e frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 50% misurata mediante imaging del pool di sangue multigated del cuore (scansione MUGA) o ecocardiogramma (ECHO) .
• Intervallo QT corretto > 0,47 secondi.
• Pazienti con malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione endovenosa, precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento o malattia gastrointestinale infiammatoria incontrollata.
• - Anamnesi di un secondo tumore maligno primario invasivo diagnosticato nei 3 anni precedenti, ad eccezione del carcinoma dell'endometrio o del collo dell'utero in stadio I o del carcinoma della prostata trattato chirurgicamente e del carcinoma della pelle non melanoma.
• - Storia di convulsioni incontrollate, disturbi del sistema nervoso centrale o disabilità psichiatrica giudicati dallo sperimentatore clinicamente significativi, che precludono il consenso informato o interferiscono con la conformità all'assunzione orale di farmaci.
• Riluttanza a fornire il consenso informato scritto, riluttanza a partecipare o incapacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio. La disponibilità e la capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio sono necessarie per la partecipazione a questa sperimentazione clinica.