Temsirolimus plus Neratinib für Patientinnen mit metastasiertem HER2-amplifiziertem oder dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

Phase-I-HER2-amplifizierte Kohorte

• HER2-Überexpression und/oder -Amplifikation, bestimmt durch Immunhistochemie (3+) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) (≥2,0)
• Zuvor Trastuzumab als Teil einer Therapie im adjuvanten oder metastasierten Setting mit Anzeichen einer Progression erhalten. Auswaschphase für Trastuzumab von 14 Tagen.
• Kann zuvor Lapatinib als Teil einer Behandlung in der adjuvanten oder metastasierten Umgebung mit Anzeichen einer Krankheitsprogression erhalten haben. Washout-Periode für Lapatinib von 14 Tagen.
• Röntgenologisches Fortschreiten der Erkrankung während der Behandlung mit Trastuzumab oder Lapatinib gemäß den Kriterien von RECIST 1.1.
• Keine Beschränkung auf vorherige Chemotherapieschemata für fortgeschrittene Krankheitsstadien. Keine Einschränkung für vorherige Hormontherapie. Eine gleichzeitige Anwendung einer endokrinen Therapie ist nicht zulässig.

Phase-II-HER2-amplifizierte Kohorte

• HER2-Überexpression und/oder -Amplifikation, bestimmt durch Immunhistochemie (3+) oder FISH (≥2,0).
• Zuvor Trastuzumab als Teil einer Therapie im adjuvanten oder metastasierten Setting mit Anzeichen einer Progression erhalten. Auswaschphase für Trastuzumab von 14 Tagen.
• Kann zuvor Lapatinib als Teil einer Behandlung in der adjuvanten oder metastasierten Umgebung mit Anzeichen einer Krankheitsprogression erhalten haben. Washout-Periode für Lapatinib von 14 Tagen.
• Röntgenologisches Fortschreiten der Erkrankung während der Behandlung mit Trastuzumab gemäß den Kriterien von RECIST 1.1.
• Einschluss früherer Therapien: Nicht mehr als vier vorherige Chemotherapieschemata sind für fortgeschrittene Krankheitsstadien erlaubt. Keine Einschränkung für vorherige Hormontherapie. Eine gleichzeitige Anwendung einer endokrinen Therapie ist nicht zulässig.

Dreifach negative Phase-II-Kohorte – Ab dem 10.02.12 ist diese Kohorte für die Aufnahme geschlossen

• Invasives Adenokarzinom mit negativer Östrogenrezeptor- (<5 %) und Progesteronrezeptor- (<5 %) Expression und fehlender HER2-Überexpression und/oder -Amplifikation, bestimmt durch Immunhistochemie (< 3+) oder FISH (< 2,0).
• Einschluss früherer Therapien: Nicht mehr als vier vorherige Chemotherapieschemata sind für fortgeschrittene Krankheitsstadien erlaubt. Keine Einschränkung für vorherige Hormontherapie. Eine gleichzeitige Anwendung einer endokrinen Therapie ist nicht zulässig.

Phase-II-HER2-positive Kohorte mit Dosiseskalation

• HER2-Überexpression und/oder -Amplifikation, bestimmt durch Immunhistochemie (IHC) (3+) oder FISH (≥2,0).
• Zuvor Trastuzumab als Teil einer Therapie im adjuvanten oder metastasierten Setting mit Anzeichen einer Progression erhalten. Auswaschphase für Trastuzumab von 14 Tagen.
• Kann zuvor Lapatinib als Teil einer Behandlung in der adjuvanten oder metastasierten Umgebung mit Anzeichen einer Krankheitsprogression erhalten haben. Washout-Periode für Lapatinib von 14 Tagen.
• Röntgenologisches Fortschreiten der Erkrankung während der Behandlung mit Trastuzumab gemäß RECIST v 1.1.
• Einschluss früherer Therapien: Keine Beschränkung auf frühere Chemotherapieschemata bei fortgeschrittener Erkrankung. Keine Einschränkung für vorherige Hormontherapie. Eine gleichzeitige Anwendung einer endokrinen Therapie ist nicht zulässig.

Einschlusskriterien für alle Probanden (HER2-amplifiziert und dreifach negativ)

• Patientinnen mit einer Diagnose eines invasiven Adenokarzinoms der Brust, bestätigt durch Histologie oder Zytologie bei MSKCC.
• Metastasierende Erkrankung, die pathologisch dokumentiert ist oder war.
• Mindestens eine messbare metastatische Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien. Aszites, Pleuraergüsse und Knochenmetastasen gelten nicht als messbar. Mindestgröße der Indikatorläsion ≥ 10 mm bei Spiral-CT oder ≥ 20 mm bei konventionellen Techniken.
• Pathologische Knoten müssen ≥ 15 mm entlang der kurzen Achse sein, um als messbar zu gelten.
• Alter ≥ 18, da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Neratinib oder Temsirolimus bei Patienten < 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Die Patienten müssen bereit sein, die Sexualhormontherapie, z. B. Antibabypillen, Hormonersatztherapie, vor der Einschreibung abzusetzen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für einen Zeitraum danach einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen.
• Negativer Serum-Human-Choriongonadotropin-Schwangerschaftstest für gebärfähige Frauen vor der Menopause und für Frauen weniger als 12 Monate nach der Menopause.
• Asymptomatische Metastasen im Zentralnervensystem sind zulässig, wenn die Patienten nach Absetzen von Steroiden und Antikonvulsiva für 3 Monate klinisch stabil bleiben.
• Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤2.
• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion aufweisen: Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5-facher institutioneller Obergrenze des Normalwerts, außer bei Patienten mit Lebermetastasen. Bei Patienten mit Lebermetastasen: AST/ALT/alkalische Phosphatase ≤5,0x der institutionellen Obergrenze des Normalwerts. Gesamtbilirubin innerhalb der institutionellen Grenzen, außer bei Patienten mit Lebermetastasen. Bei Patienten mit Lebermetastasen Gesamtbilirubin ≤ 1,5x der institutionellen Obergrenze des Normalwerts. Kreatinin-Clearance innerhalb normaler Grenzen oder ≥ 60 ml/min, Prothrombinzeit und partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts, außer bei Patienten unter Coumadin oder niedermolekularem Heparin, Leukozyten ≥ 3.000/μl, absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl und Blutplättchen ≥75.000/μl
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten.

Die folgenden Kriterien wurden für alle Patienten in Protokolländerung 10 gestrichen und gelten nur für die ersten 34 HER2+-Patienten in Phase 2, die keiner Dosiseskalation von Temsirolimus unterzogen werden:

• Fähigkeit und Bereitschaft, vor der Behandlung einer Biopsie von metastasiertem Brustkrebs zuzustimmen. Zustimmung zur Aufbewahrung von gefrorenen und fixierten Proben von Tumorkernen zur Bewertung. (Her2-amplifizierte Patienten, die zuvor Proben von metastasiertem Brustkrebs im Rahmen des institutionellen Überprüfungsausschusses Nr. 06-163 zur Verfügung gestellt haben, sind davon ausgenommen.)
• Zustimmung zur Bewertung der Biopsieprobe des Primärtumors.

Ausschlusskriterien:

• Potenzielle Probanden werden von der Aufnahme in diese Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:
• Patienten, die gleichzeitig eine Krebstherapie oder Prüfsubstanzen mit der Absicht erhalten, Brustkrebs zu behandeln.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Neratinib oder Temsirolimus zurückzuführen sind.
• Unfähig, einer Biopsie einer metastasierten Erkrankung zuzustimmen oder für die eine Biopsie medizinisch unsicher wäre.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Lebenserwartung <3 Monate.
• Abschluss des vorherigen Chemotherapieschemas <3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Eine vorangegangene Hormontherapie muss vor Beginn der Behandlung abgebrochen werden. Die biologische Therapie mit Bevacizumab zur Behandlung von Metastasen muss ≥ 3 Wochen nach Beginn der Protokollbehandlung abgesetzt werden.
• Eine gleichzeitige Strahlentherapie ist bei Krankheitsprogression bei protokollgemäßer Behandlung nicht zulässig, kann jedoch mit Genehmigung des Hauptprüfarztes der Studie für vorbestehende Nicht-Zielläsionen zulässig sein.
• Gleichzeitige Erkrankungen, die das Toxizitätsrisiko erhöhen können, einschließlich anhaltender oder aktiver Infektion, Vorgeschichte einer signifikanten Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs (angeborene Blutungsstörungen, erworbene Blutungsstörungen innerhalb eines Jahres), HIV-positiv oder aktive Hepatitis.
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten oder unkontrollierten Herzerkrankung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Arrhythmie und linksventrikulärer Ejektionsfraktion von weniger als 50 %, gemessen durch eine Multigating-Blutpool-Bildgebung des Herzens (MUGA-Scan) oder ein Echokardiogramm (ECHO) .
• Korrigiertes QT-Intervall > 0,47 Sekunden.
• Patienten mit einer Erkrankung des Gastrointestinaltrakts, die zu einer Unfähigkeit führt, orale Medikamente einzunehmen, einem Malabsorptionssyndrom, einem Bedarf an intravenöser Ernährung, früheren chirurgischen Eingriffen, die die Resorption beeinträchtigen, oder einer unkontrollierten entzündlichen GI-Erkrankung.
• Vorgeschichte einer invasiven zweiten primären Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert wurde, mit Ausnahme von Endometrium- oder Zervixkarzinom oder Prostatakarzinom im Stadium I, das chirurgisch behandelt wurde, und nicht-melanozytärem Hautkrebs.
• Vorgeschichte von unkontrollierten Anfällen, Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder psychiatrischen Behinderungen, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant beurteilt werden, die eine Einverständniserklärung ausschließen oder die Einhaltung der oralen Arzneimitteleinnahme beeinträchtigen.
• Unwilligkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, Unwilligkeit zur Teilnahme oder Unfähigkeit, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten. Die Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten, sind für die Teilnahme an dieser klinischen Studie erforderlich.