Темсиролимус плюс нератиниб для пациентов с метастатическим HER2-амплифицированным или тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

Фаза I Когорта с усилением HER2

• Сверхэкспрессия и/или амплификация HER2 по данным иммуногистохимии (3+) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) (≥2,0)
• Ранее получавший трастузумаб как часть схемы лечения в адъювантной или метастатической терапии с признаками прогрессирования. Период вымывания трастузумаба 14 дней.
• Возможно, ранее получали лапатиниб как часть схемы лечения в адъювантной или метастатической терапии с признаками прогрессирования заболевания. Период вымывания лапатиниба 14 дней.
• Рентгенологическое прогрессирование заболевания во время лечения трастузумабом или лапатинибом согласно критериям RECIST 1.1.
• Нет ограничений на предшествующие схемы химиотерапии при поздних стадиях заболевания. Нет ограничений на предшествующую гормональную терапию. Одновременное применение эндокринной терапии не допускается.

Фаза II Когорта с усилением HER2

• Сверхэкспрессия и/или амплификация HER2 по данным иммуногистохимии (3+) или FISH (≥2,0).
• Ранее получавший трастузумаб как часть схемы лечения в адъювантной или метастатической терапии с признаками прогрессирования. Период вымывания трастузумаба 14 дней.
• Возможно, ранее получали лапатиниб как часть схемы лечения в адъювантной или метастатической терапии с признаками прогрессирования заболевания. Период вымывания лапатиниба 14 дней.
• Рентгенологическое прогрессирование заболевания во время лечения трастузумабом согласно критериям RECIST 1.1.
• Включение предшествующей терапии: разрешено не более четырех предшествующих режимов химиотерапии для поздних стадий заболевания. Нет ограничений на предшествующую гормональную терапию. Одновременное применение эндокринной терапии не допускается.

Когорта с тройным отрицательным результатом, фаза II — по состоянию на 10.02.2012 эта когорта закрыта для набора

• Инвазивная аденокарцинома, отрицательная экспрессия рецептора эстрогена (<5%) и рецептора прогестерона (<5%), а также отсутствие гиперэкспрессии и/или амплификации HER2, что определяется иммуногистохимическим исследованием (<3+) или FISH (<2,0).
• Включение предшествующей терапии: разрешено не более четырех предшествующих режимов химиотерапии для поздних стадий заболевания. Нет ограничений на предшествующую гормональную терапию. Одновременное применение эндокринной терапии не допускается.

Фаза II HER2-позитивной когорты с повышением дозы

• Сверхэкспрессия и/или амплификация HER2 по данным иммуногистохимии (IHC) (3+) или FISH (≥2,0).
• Ранее получавший трастузумаб как часть схемы лечения в адъювантной или метастатической терапии с признаками прогрессирования. Период вымывания трастузумаба 14 дней.
• Возможно, ранее получали лапатиниб как часть схемы лечения в адъювантной или метастатической терапии с признаками прогрессирования заболевания. Период вымывания лапатиниба 14 дней.
• Рентгенологическое прогрессирование заболевания во время лечения трастузумабом согласно RECIST v 1.1.
• Включение предшествующей терапии: нет ограничений на предшествующие схемы химиотерапии при поздних стадиях заболевания. Нет ограничений на предшествующую гормональную терапию. Одновременное применение эндокринной терапии не допускается.

Критерии включения для всех субъектов (HER2-амплифицированный и трижды отрицательный)

• Пациенты с диагнозом инвазивной аденокарциномы молочной железы, подтвержденным гистологически или цитологически в MSKCC.
• Метастатическое заболевание, которое является или было патологически задокументировано.
• По крайней мере одно измеримое метастатическое поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1. Асцит, плевральный выпот и метастазы в кости не считаются измеримыми. Минимальный показательный размер поражения ≥ 10 мм по спиральной КТ или ≥ 20 мм по традиционной методике.
• Патологические узлы должны быть ≥ 15 мм по короткой оси, чтобы считаться измеримыми.
• Возраст ≥ 18 лет, так как в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении нератиниба или темсиролимуса у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Пациенты должны быть готовы прекратить сексуальную гормональную терапию, например, противозачаточные таблетки, заместительную гормональную терапию, до регистрации. Женщины детородного возраста должны согласиться на эффективную контрацепцию во время лечения и в последующий период.
• Отрицательный тест на беременность с хорионическим гонадотропином человека в сыворотке у женщин в пременопаузе с репродуктивной функцией и у женщин менее 12 месяцев после менопаузы.
• Бессимптомные метастазы в ЦНС допускаются, если пациенты остаются клинически стабильными после прекращения приема стероидов и противосудорожных препаратов в течение 3 месяцев.
• Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2.
• У пациентов должна быть нормальная функция органов и костного мозга: аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5-кратного установленного верхнего предела нормы, за исключением пациентов с метастазами в печень. Для пациентов с метастазами в печень АСТ/АЛТ/Щелочная фосфатаза ≤5,0x установленный верхний предел нормы. Общий билирубин в пределах нормы, за исключением пациентов с метастазами в печень. У пациентов с метастазами в печень общий билирубин ≤1,5x установленного верхнего предела нормы. Клиренс креатинина в пределах нормы или ≥ 60 мл/мин, протромбиновое время и частичное тромбопластиновое время ≤1,5x установленного верхнего предела нормы, за исключением пациентов, получающих кумадин или низкомолекулярный гепарин, лейкоциты ≥3000/мкл, абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл , а тромбоциты ≥75 000/мкл
• Способен глотать и удерживать пероральные лекарства.

Следующие критерии были удалены для всех пациентов в Поправке 10 к Протоколу и применимы только к первым 34 пациентам с HER2+ в фазе 2, которым не требуется повышение дозы темсиролимуса:

• Способен и желает дать согласие на биопсию метастатического рака молочной железы до лечения. Согласие на сохранение замороженных и фиксированных образцов ядер опухолей для оценки. (Пациенты с HER2-амплификацией, которые ранее предоставили образцы метастатического рака молочной железы в рамках институционального наблюдательного совета № 06-163, будут освобождены)
• Согласие на оценку образца биопсии первичной опухоли.

Критерий исключения:

• Потенциальные субъекты будут исключены из участия в этом исследовании, если они соответствуют любому из следующих критериев:
• Пациенты, получающие какую-либо одновременную противораковую терапию или исследуемые препараты с целью лечения рака молочной железы.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с нератинибом или темсиролимусом.
• Не может дать согласие на биопсию метастатического заболевания или для кого биопсия небезопасна с медицинской точки зрения.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Ожидаемая продолжительность жизни <3 месяцев.
• Завершение предыдущего режима химиотерапии менее чем за 3 недели до начала исследуемого лечения. Перед началом лечения следует прекратить предшествующую гормональную терапию. Биологическая терапия бевацизумабом для лечения метастатического заболевания должна быть прекращена через ≥3 недель после начала лечения по протоколу.
• Сопутствующая лучевая терапия не разрешена при прогрессировании заболевания при лечении по протоколу, но может быть разрешена при ранее существовавших нецелевых поражениях с одобрения главного исследователя исследования.
• Сопутствующие заболевания, которые могут увеличить риск токсичности, включая текущую или активную инфекцию, наличие в анамнезе серьезных нарушений свертываемости крови, не связанных с раком (врожденные нарушения свертываемости крови, приобретенные нарушения свертываемости крови в течение одного года), ВИЧ-положительный или активный гепатит.
• Клинически значимое или неконтролируемое заболевание сердца в анамнезе, включая застойную сердечную недостаточность, стенокардию, инфаркт миокарда, аритмию и фракцию выброса левого желудочка менее 50 %, измеренную с помощью многоканальной визуализации пула крови сердца (сканирование MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО). .
• Корректированный интервал QT > 0,47 секунды.
• Пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, приводящими к неспособности принимать пероральные препараты, синдромом мальабсорбции, потребностью в внутривенном питании, предшествующими хирургическими вмешательствами, влияющими на всасывание, или неконтролируемым воспалительным заболеванием желудочно-кишечного тракта.
• Инвазивное второе первичное злокачественное новообразование в анамнезе, диагностированное в течение предшествующих 3 лет, за исключением карциномы эндометрия или шейки матки I стадии или карциномы предстательной железы, леченных хирургическим путем, и немеланомного рака кожи.
• В анамнезе неконтролируемые судороги, расстройства центральной нервной системы или психическая инвалидность, признанные исследователем клинически значимыми, исключающими информированное согласие или препятствующими соблюдению режима приема пероральных препаратов.
• Нежелание дать письменное информированное согласие, нежелание участвовать или неспособность соблюдать протокол на протяжении всего исследования. Для участия в этом клиническом испытании необходимы готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.