Temsyrolimus plus neratynib u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi z amplifikacją HER2 lub potrójnie ujemnym rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

Kohorta z amplifikacją HER2 fazy I

• Nadekspresja i/lub amplifikacja HER2 określona metodą immunohistochemiczną (3+) lub fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) (≥2,0)
• Wcześniej otrzymywał trastuzumab jako część schematu leczenia adiuwantowego lub z przerzutami z objawami progresji. Okres wypłukiwania trastuzumabu 14 dni.
• Mógł wcześniej otrzymywać lapatynib jako część schematu w leczeniu adiuwantowym lub w leczeniu przerzutów z objawami progresji choroby. Okres wypłukiwania lapatynibu 14 dni.
• Progresja radiograficzna choroby podczas leczenia trastuzumabem lub lapatynibem zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
• Brak ograniczeń dotyczących wcześniejszych schematów chemioterapii w zaawansowanym stadium choroby. Brak ograniczeń dla wcześniejszej terapii hormonalnej. Jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej jest niedozwolone.

Kohorta z amplifikacją HER2 fazy II

• Nadekspresja i/lub amplifikacja HER2 określona metodą immunohistochemiczną (3+) lub FISH (≥2,0).
• Wcześniej otrzymywał trastuzumab jako część schematu leczenia adiuwantowego lub z przerzutami z objawami progresji. Okres wypłukiwania trastuzumabu 14 dni.
• Mógł wcześniej otrzymywać lapatynib jako część schematu w leczeniu adiuwantowym lub w leczeniu przerzutów z objawami progresji choroby. Okres wypłukiwania lapatynibu 14 dni.
• Progresja radiologiczna choroby podczas leczenia trastuzumabem zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
• Włączenie wcześniejszej terapii: nie więcej niż cztery wcześniejsze schematy chemioterapii dozwolone w zaawansowanym stadium choroby. Brak ograniczeń dla wcześniejszej terapii hormonalnej. Jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej jest niedozwolone.

Kohorta potrójnie ujemna fazy II — od 2/10/12 ta kohorta jest zamknięta dla naliczania

• Inwazyjny gruczolakorak z ujemną ekspresją receptora estrogenowego (<5%) i progesteronowego (<5%) oraz brak nadekspresji i/lub amplifikacji HER2, co określono metodą immunohistochemiczną (<3+) lub FISH (<2,0).
• Włączenie wcześniejszej terapii: nie więcej niż cztery wcześniejsze schematy chemioterapii dozwolone w zaawansowanym stadium choroby. Brak ograniczeń dla wcześniejszej terapii hormonalnej. Jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej jest niedozwolone.

Kohorta HER2-dodatnia fazy II ze zwiększaniem dawki

• Nadekspresja i/lub amplifikacja HER2 określona metodą immunohistochemiczną (IHC) (3+) lub FISH (≥2,0).
• Wcześniej otrzymywał trastuzumab jako część schematu leczenia adiuwantowego lub z przerzutami z objawami progresji. Okres wypłukiwania trastuzumabu 14 dni.
• Mógł wcześniej otrzymywać lapatynib jako część schematu w leczeniu adiuwantowym lub w leczeniu przerzutów z objawami progresji choroby. Okres wypłukiwania lapatynibu 14 dni.
• Progresja radiologiczna choroby podczas leczenia trastuzumabem zgodnie z definicją RECIST v 1.1.
• Włączenie wcześniejszej terapii: brak ograniczeń dotyczących wcześniejszych schematów chemioterapii w zaawansowanym stadium choroby. Brak ograniczeń dla wcześniejszej terapii hormonalnej. Jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej jest niedozwolone.

Kryteria włączenia dla wszystkich pacjentów (HER2-wzmocniony i potrójnie ujemny)

• Pacjenci z rozpoznaniem inwazyjnego gruczolakoraka piersi potwierdzonego badaniem histologicznym lub cytologicznym w MSKCC.
• Choroba z przerzutami, która jest lub została udokumentowana patologicznie.
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana przerzutowa zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Wodobrzusze, wysięki opłucnowe i przerzuty do kości nie są uważane za mierzalne. Minimalny wskaźnikowy rozmiar zmiany ≥ 10 mm w spiralnej TK lub ≥ 20 mm w konwencjonalnych technikach.
• Węzły patologiczne muszą mieć długość ≥ 15 mm wzdłuż krótkiej osi, aby można je było uznać za mierzalne.
• Wiek ≥ 18 lat, ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania neratynibu lub temsyrolimusu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Przed włączeniem pacjentki muszą wyrazić wolę przerwania hormonalnej terapii płciowej, np. pigułek antykoncepcyjnych, hormonalnej terapii zastępczej. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez okres po jego zakończeniu.
• Ujemny wynik testu ciążowego z ludzką gonadotropiną kosmówkową u kobiet przed menopauzą zdolnych do rozrodu oraz u kobiet poniżej 12 miesięcy po menopauzie.
• Bezobjawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego są dopuszczalne, jeśli po odstawieniu steroidów i leków przeciwdrgawkowych przez 3 miesiące stan kliniczny pacjenta jest stabilny.
• Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego: aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5x górna granica normy w placówce, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby. U pacjentów z przerzutami do wątroby AST/ALT/fosfataza alkaliczna ≤5,0x górna granica normy w placówce. Stężenie bilirubiny całkowitej w granicach obowiązujących w danej placówce, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby. U pacjentów z przerzutami do wątroby stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5x górna granica normy w placówce. Klirens kreatyniny w granicach normy lub ≥ 60 ml/min, czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny ​​≤1,5x górna granica normy w placówce, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących kumadynę lub heparynę drobnocząsteczkową, leukocyty ≥3000/μl, bezwzględna liczba neutrofili ≥1000/μl i płytek krwi ≥75 000/μl
• Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne.

Następujące kryteria zostały usunięte dla wszystkich pacjentów w poprawce 10 do protokołu i mają zastosowanie tylko do pierwszych 34 pacjentów z HER2+ w fazie 2, którzy nie są poddawani zwiększaniu dawki temsyrolimusu:

• Zdolność i chęć wyrażenia zgody na wykonanie biopsji raka piersi z przerzutami przed leczeniem. Zgoda na przechowywanie zamrożonych i utrwalonych próbek rdzeni guza do oceny. (Pacjenci z amplifikacją HER2, którzy wcześniej dostarczyli próbki raka piersi z przerzutami w ramach instytucjonalnej komisji rewizyjnej nr 06-163, będą zwolnieni)
• Zgoda na ocenę materiału biopsyjnego guza pierwotnego.

Kryteria wyłączenia:

• Potencjalni uczestnicy zostaną wykluczeni z udziału w tym badaniu, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie jakąkolwiek terapię przeciwnowotworową lub badane leki z zamiarem leczenia raka piersi.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do neratynibu lub temsyrolimusu.
• Niezdolny do wyrażenia zgody na biopsję choroby przerzutowej lub dla którego biopsja byłaby medycznie niebezpieczna.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Oczekiwana długość życia <3 miesiące.
• Zakończenie poprzedniego schematu chemioterapii <3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać stosowaną wcześniej terapię hormonalną. Terapię biologiczną bewacyzumabem w leczeniu choroby przerzutowej należy przerwać ≥3 tygodnie od rozpoczęcia leczenia protokołowego.
• Jednoczesna radioterapia nie jest dozwolona w przypadku progresji choroby w ramach leczenia zgodnie z protokołem, ale może być dozwolona w przypadku wcześniej istniejących zmian niebędących celem leczenia za zgodą głównego badacza badania.
• Współistniejące schorzenia, które mogą zwiększać ryzyko toksyczności, w tym trwająca lub czynna infekcja, istotne skazy krwotoczne niezwiązane z rakiem w wywiadzie (wrodzone skazy krwotoczne, skazy krwotoczne nabyte w ciągu jednego roku), zakażenie wirusem HIV lub czynne zapalenie wątroby.
• Klinicznie istotna lub niekontrolowana choroba serca w wywiadzie, w tym zastoinowa niewydolność serca, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, arytmia i frakcja wyrzutowa lewej komory mniejsza niż 50%, mierzona za pomocą wielobramkowego obrazowania puli krwi serca (skana MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) .
• Skorygowany odstęp QT > 0,47 sekundy.
• Pacjenci z chorobą przewodu pokarmowego powodującą niemożność przyjmowania leków doustnych, zespołem złego wchłaniania, koniecznością żywienia dożylnego, przebytymi zabiegami chirurgicznymi wpływającymi na wchłanianie lub niekontrolowaną chorobą zapalną przewodu pokarmowego.
• Historia drugiego inwazyjnego nowotworu pierwotnego rozpoznanego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raka endometrium lub szyjki macicy w I stopniu zaawansowania lub raka gruczołu krokowego leczonego operacyjnie oraz nieczerniakowego raka skóry.
• Historia niekontrolowanych napadów padaczkowych, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego lub upośledzenia umysłowego oceniona przez badacza jako istotna klinicznie, wykluczająca świadomą zgodę lub zakłócająca przestrzeganie doustnego przyjmowania leków.
• Niechęć do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, niechęć do udziału lub niemożność przestrzegania protokołu w czasie trwania badania. Do udziału w tym badaniu klinicznym niezbędna jest chęć i umiejętność przestrzegania planowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.