Temsirolimus Plus Neratinib for pasienter med metastatisk HER2-amplifisert eller trippel negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

Fase I HER2-amplifisert kohort

• HER2-overekspresjon og/eller amplifikasjon som bestemt ved immunhistokjemi (3+) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) (≥2,0)
• Har tidligere mottatt trastuzumab som en del av et regime i adjuvant eller metastatisk setting med tegn på progresjon. Utvaskingsperiode for trastuzumab på 14 dager.
• Kan tidligere ha mottatt lapatinib som en del av et regime i adjuvant eller metastatisk setting med tegn på progresjon av sykdom. Utvaskingsperiode for lapatinib på 14 dager.
• Radiografisk sykdomsprogresjon under behandling med trastuzumab eller lapatinib som definert av RECIST 1.1-kriterier.
• Ingen begrensning på tidligere kjemoterapiregimer for sykdom i avansert stadium. Ingen begrensning for tidligere hormonbehandling. Ingen samtidig bruk av endokrin terapi er tillatt.

Fase II HER2-amplifisert kohort

• HER2-overekspresjon og/eller amplifikasjon bestemt ved immunhistokjemi (3+) eller FISH (≥2,0).
• Har tidligere mottatt trastuzumab som en del av et regime i adjuvant eller metastatisk setting med tegn på progresjon. Utvaskingsperiode for trastuzumab på 14 dager.
• Kan tidligere ha mottatt lapatinib som en del av et regime i adjuvant eller metastatisk setting med tegn på progresjon av sykdom. Utvaskingsperiode for lapatinib på 14 dager.
• Radiografisk sykdomsprogresjon under behandling med trastuzumab som definert av RECIST 1.1-kriterier.
• Inkludering av tidligere terapi: ikke mer enn fire tidligere kjemoterapiregimer tillatt for sykdom i avansert stadium. Ingen begrensning for tidligere hormonbehandling. Ingen samtidig bruk av endokrin terapi er tillatt.

Fase II trippelnegativ kohort - fra og med 2/10/12 er denne kohorten stengt for opptjening

• Invasivt adenokarsinom negativt for ekspresjon av østrogenreseptor (<5 %) og progesteronreseptor (<5 %) og mangel på HER2-overekspresjon og/eller amplifikasjon bestemt av immunhistokjemi (<3+) eller FISH (<2,0).
• Inkludering av tidligere terapi: ikke mer enn fire tidligere kjemoterapiregimer tillatt for sykdom i avansert stadium. Ingen begrensning for tidligere hormonbehandling. Ingen samtidig bruk av endokrin terapi er tillatt.

Fase II HER2-positiv kohort med doseøkning

• HER2-overekspresjon og/eller amplifikasjon bestemt ved immunhistokjemi (IHC) (3+) eller FISH (≥2,0).
• Har tidligere mottatt trastuzumab som en del av et regime i adjuvant eller metastatisk setting med tegn på progresjon. Utvaskingsperiode for trastuzumab på 14 dager.
• Kan tidligere ha mottatt lapatinib som en del av et regime i adjuvant eller metastatisk setting med tegn på progresjon av sykdom. Utvaskingsperiode for lapatinib på 14 dager.
• Radiografisk progresjon av sykdom under behandling med trastuzumab som definert av RECIST v 1.1.
• Inkludering av tidligere terapi: ingen begrensning på tidligere kjemoterapiregimer for sykdom i avansert stadium. Ingen begrensning for tidligere hormonbehandling. Ingen samtidig bruk av endokrin terapi er tillatt.

Inkluderingskriterier for alle fag (HER2-forsterket og trippel-negative)

• Pasienter med diagnosen invasivt adenokarsinom i brystet bekreftet av histologi eller cytologi ved MSKCC.
• Metastatisk sykdom som er eller har vært patologisk dokumentert.
• Minst én målbar metastatisk lesjon i henhold til RECIST 1.1-kriterier. Ascites, pleural effusjoner og benmetastaser anses ikke som målbare. Minimum indikatorlesjonsstørrelse ≥ 10 mm ved spiralformet CT eller ≥ 20 mm ved konvensjonelle teknikker.
• Patologiske noder må være ≥ 15 mm ved den korte aksen for å anses som målbare.
• Alder ≥ 18, ettersom ingen doserings- eller bivirkningsdata er tilgjengelig for bruk av neratinib eller temsirolimus hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• Pasienter må være villige til å avbryte kjønnshormonbehandling, f.eks. p-piller, hormonell erstatningsterapi, før påmelding. Kvinner i fertil alder må samtykke til effektiv prevensjon mens de er i behandling og i en periode etterpå.
• Negativ serum humant koriongonadotropin graviditetstest for premenopausale kvinner med reproduksjonsevne og for kvinner mindre enn 12 måneder etter overgangsalderen.
• Asymptomatiske metastaser i sentralnervesystemet er tillatt dersom pasientene holder seg klinisk stabile etter seponering av steroider og antikonvulsiva i 3 måneder.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore på ≤2.
• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon: aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALAT) ≤2,5x institusjonell øvre normalgrense bortsett fra pasienter med levermetastaser. For pasienter med levermetastaser, ASAT/ALT/Alkalisk fosfatase ≤5,0x institusjonell øvre normalgrense. Totalt bilirubin innenfor institusjonsgrenser bortsett fra pasienter med levermetastaser. For pasienter med levermetastaser, total bilirubin ≤1,5x institusjonell øvre normalgrense. Kreatininclearance innenfor normale grenser eller ≥ 60 mL/min, protrombintid og delvis tromboplastintid ≤1,5x institusjonell øvre normalgrense bortsett fra pasienter på Coumadin eller lavmolekylært heparin, leukocytter ≥3000/μl, absolutt nøytrofiltall ≥1,000 , og blodplater ≥75 000/μl
• Kan svelge og beholde orale medisiner.

Følgende kriterier ble fjernet for alle pasienter i protokollendringer 10, og gjelder kun for de første 34 HER2+-pasientene i fase 2 som ikke er utsatt for doseeskalering av temsirolimus:

• Evne og villig til å samtykke til biopsi av metastatisk brystkreft før behandling. Samtykke til konservering av frosne og fikserte prøver av tumorkjerner for evaluering. (HER2-forsterkede pasienter som tidligere har gitt prøver av metastatisk brystkreft som en del av institusjonsvurderingsutvalget #06-163 vil være unntatt)
• Samtykke til evaluering av primær tumorbiopsiprøve.

Ekskluderingskriterier:

• Potensielle fag vil bli ekskludert fra påmelding til denne studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:
• Pasienter som samtidig mottar kreftbehandling eller undersøkelsesmidler med den hensikt å behandle brystkreft.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som neratinib eller temsirolimus.
• Kan ikke samtykke til biopsi av metastatisk sykdom eller for hvem en biopsi ville være medisinsk usikker.
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Forventet levealder <3 måneder.
• Fullføring av tidligere kjemoterapiregime <3 uker før start av studiebehandling. Tidligere hormonbehandling må seponeres før behandlingsstart. Biologisk behandling med bevacizumab for behandling av metastatisk sykdom må seponeres ≥3 uker fra starten av protokollbehandlingen.
• Samtidig strålebehandling er ikke tillatt for sykdomsprogresjon ved behandling i henhold til protokoll, men kan tillates for eksisterende ikke-mållesjoner med godkjenning fra hovedutforskeren av studien.
• Samtidige medisinske tilstander som kan øke risikoen for toksisitet, inkludert pågående eller aktiv infeksjon, historie med betydelig blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til kreft (medfødte blødningsforstyrrelser, ervervede blødningsforstyrrelser innen ett år), HIV-positiv eller aktiv hepatitt.
• Anamnese med klinisk signifikant eller ukontrollert hjertesykdom, inkludert kongestiv hjertesvikt, angina, hjerteinfarkt, arytmi og venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon mindre enn 50 % målt ved en multigated blodbassengavbildning av hjertet (MUGA-skanning) eller et ekkokardiogram (ECHO) .
• QT-korrigert intervall > 0,47 sekunder.
• Pasienter med GI-kanalsykdom som resulterer i manglende evne til å ta orale medisiner, malabsorpsjonssyndrom, behov for IV alimentering, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon, eller ukontrollert inflammatorisk GI-sykdom.
• Anamnese med en invasiv andre primær malignitet diagnostisert i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra stadium I endometrie- eller cervikal karsinom eller prostatakarsinom behandlet kirurgisk, og ikke-melanom hudkreft.
• Anamnese med ukontrollerte anfall, forstyrrelser i sentralnervesystemet eller psykiatrisk funksjonshemming som av etterforskeren vurderes å være klinisk signifikant, utelukker informert samtykke eller forstyrrer overholdelse av oralt legemiddelinntak.
• Uvillighet til å gi skriftlig informert samtykke, manglende vilje til å delta eller manglende evne til å overholde protokollen under studiens varighet. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer er nødvendig for å delta i denne kliniske studien.