Temsirolimus Plus Neratinib pro pacienty s metastatickým karcinomem prsu s amplifikací HER2 nebo trojnásobně negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

Fáze I kohorta amplifikovaná HER2

• Nadměrná exprese a/nebo amplifikace HER2 stanovená imunohistochemicky (3+) nebo fluorescenční in situ hybridizací (FISH) (≥2,0)
• Dříve dostávali trastuzumab jako součást režimu v adjuvanci nebo v metastatické léčbě s průkazem progrese. Vymývací období pro trastuzumab 14 dní.
• Mohou již dříve dostávat lapatinib jako součást režimu v adjuvanci nebo metastatické léčbě s prokázanou progresí onemocnění. Doba eliminace lapatinibu 14 dní.
• Radiografická progrese onemocnění během léčby trastuzumabem nebo lapatinibem, jak je definováno kritérii RECIST 1.1.
• Žádné omezení na předchozí režimy chemoterapie pro pokročilé stadium onemocnění. Žádné omezení pro předchozí hormonální léčbu. Není povoleno současné užívání endokrinní terapie.

Fáze II kohorta amplifikovaná HER2

• Nadměrná exprese a/nebo amplifikace HER2, jak bylo stanoveno imunohistochemicky (3+) nebo FISH (≥2,0).
• Dříve dostávali trastuzumab jako součást režimu v adjuvanci nebo v metastatické léčbě s průkazem progrese. Vymývací období pro trastuzumab 14 dní.
• Mohou již dříve dostávat lapatinib jako součást režimu v adjuvanci nebo metastatické léčbě s prokázanou progresí onemocnění. Doba eliminace lapatinibu 14 dní.
• Radiografická progrese onemocnění během léčby trastuzumabem, jak je definováno kritérii RECIST 1.1.
• Zařazení předchozí terapie: ne více než čtyři předchozí režimy chemoterapie povolené pro pokročilé stadium onemocnění. Žádné omezení pro předchozí hormonální léčbu. Není povoleno současné užívání endokrinní terapie.

Fáze II trojitě negativní kohorta – od 10. 2. 2012 je tato kohorta uzavřena pro časové rozlišení

• Invazivní adenokarcinom negativní na expresi estrogenového receptoru (<5 %) a progesteronového receptoru (<5 %) a nedostatek nadměrné exprese a/nebo amplifikace HER2, jak bylo stanoveno imunohistochemicky (<3+) nebo FISH (<2,0).
• Zařazení předchozí terapie: ne více než čtyři předchozí režimy chemoterapie povolené pro pokročilé stadium onemocnění. Žádné omezení pro předchozí hormonální léčbu. Není povoleno současné užívání endokrinní terapie.

Fáze II HER2-pozitivní kohorta s eskalací dávky

• Nadměrná exprese a/nebo amplifikace HER2, jak bylo stanoveno imunohistochemicky (IHC) (3+) nebo FISH (≥2,0).
• Dříve dostávali trastuzumab jako součást režimu v adjuvanci nebo v metastatické léčbě s průkazem progrese. Vymývací období pro trastuzumab 14 dní.
• Mohou již dříve dostávat lapatinib jako součást režimu v adjuvanci nebo metastatické léčbě s prokázanou progresí onemocnění. Doba eliminace lapatinibu 14 dní.
• Radiografická progrese onemocnění během léčby trastuzumabem, jak je definováno v RECIST v 1.1.
• Zařazení předchozí terapie: žádné omezení na předchozí režimy chemoterapie pro pokročilé stadium onemocnění. Žádné omezení pro předchozí hormonální léčbu. Není povoleno současné užívání endokrinní terapie.

Kritéria pro zařazení pro všechny subjekty (HER2-amplifikované a trojnásobně negativní)

• Pacientky s diagnózou invazivního adenokarcinomu prsu potvrzenou histologií nebo cytologií na MSKCC.
• Metastatické onemocnění, které je nebo bylo patologicky dokumentováno.
• Alespoň jedna měřitelná metastatická léze podle kritérií RECIST 1.1. Ascites, pleurální výpotky a kostní metastázy nejsou považovány za měřitelné. Minimální velikost indikační léze ≥ 10 mm při helikálním CT nebo ≥ 20 mm při konvenčních technikách.
• Aby byly patologické uzly považovány za měřitelné, musí být ≥ 15 mm podle krátké osy.
• Věk ≥ 18 let, protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití neratinibu nebo temsirolimu u pacientů <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Pacienti musí být ochotni přerušit sexuální hormonální terapii, např. antikoncepční pilulky, hormonální substituční terapii, před zařazením do studie. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s účinnou antikoncepcí během léčby a po dobu poté.
• Těhotenský test na lidský choriový gonadotropin s negativním sérem pro premenopauzální ženy s reprodukční schopností a pro ženy méně než 12 měsíců po menopauze.
• Asymptomatické metastázy do centrálního nervového systému jsou povoleny, pokud pacienti zůstanou klinicky stabilní po vysazení steroidů a antikonvulziv po dobu 3 měsíců.
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně: aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5násobek ústavní horní hranice normálu s výjimkou pacientů s jaterními metastázami. U pacientů s metastázami v játrech je AST/ALT/alkalická fosfatáza ≤ 5,0x vyšší ústavní horní hranice normálu. Celkový bilirubin v rámci ústavních limitů s výjimkou pacientů s jaterními metastázami. U pacientů s metastázami v játrech je celkový bilirubin ≤ 1,5násobek ústavní horní hranice normy. Clearance kreatininu v normálních mezích nebo ≥ 60 ml/min, protrombinový čas a parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5x ústavní horní hranice normálu s výjimkou pacientů užívajících Coumadin nebo nízkomolekulární heparin, leukocyty ≥ 3 000/μl, absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/μl a krevní destičky ≥75 000/μl
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky.

Následující kritéria byla odstraněna pro všechny pacienty v dodatku Protokolu 10 a jsou použitelná pouze pro prvních 34 HER2+ pacientek ve fázi 2, které nepodléhají zvyšování dávky temsirolimu:

• Schopný a ochotný souhlasit s biopsií metastatického karcinomu prsu před léčbou. Souhlas s uchováním zmrazených a fixovaných vzorků jader nádorů pro hodnocení. (Pacienti s amplifikací HER2, kteří dříve poskytli vzorky metastatického karcinomu prsu jako součást institucionálního kontrolního výboru č. 06-163, budou osvobozeni)
• Souhlas s hodnocením bioptického vzorku primárního nádoru.

Kritéria vyloučení:

• Potenciální subjekty budou ze zápisu do této studie vyloučeny, pokud splní kterékoli z následujících kritérií:
• Pacientky, které dostávají jakoukoli souběžnou protirakovinnou terapii nebo zkoumaná činidla se záměrem léčit rakovinu prsu.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako neratinib nebo temsirolimus.
• Nemohou souhlasit s biopsií metastatického onemocnění nebo pro koho by biopsie byla z lékařského hlediska nebezpečná.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Předpokládaná délka života <3 měsíce.
• Dokončení předchozího chemoterapeutického režimu < 3 týdny před zahájením studijní léčby. Před zahájením léčby musí být přerušena předchozí hormonální léčba. Biologická léčba bevacizumabem k léčbě metastatického onemocnění musí být přerušena ≥ 3 týdny od zahájení protokolární léčby.
• Souběžná radioterapie není povolena pro progresi onemocnění při léčbě podle protokolu, ale může být povolena u již existujících necílových lézí se souhlasem hlavního zkoušejícího studie.
• Současné zdravotní stavy, které mohou zvýšit riziko toxicity, včetně probíhající nebo aktivní infekce, anamnéza významné krvácivé poruchy nesouvisející s rakovinou (vrozené krvácivé poruchy, získané krvácivé poruchy do jednoho roku), HIV pozitivní nebo aktivní hepatitida.
• Anamnéza klinicky významného nebo nekontrolovaného srdečního onemocnění, včetně městnavého srdečního selhání, anginy pectoris, infarktu myokardu, arytmie a ejekční frakce levé komory menší než 50 %, měřeno vícečetným zobrazením krevního poolu srdce (MUGA scan) nebo echokardiogramem (ECHO) .
• QT korigovaný interval > 0,47 sekundy.
• Pacienti s onemocněním GI traktu vedoucím k neschopnosti užívat perorální léky, malabsorpčním syndromem, potřebou IV výživy, předchozími chirurgickými zákroky ovlivňujícími absorpci nebo nekontrolovaným zánětlivým GI onemocněním.
• Anamnéza invazivní druhé primární malignity diagnostikované během předchozích 3 let, s výjimkou karcinomu endometria nebo děložního hrdla nebo karcinomu prostaty léčeného chirurgicky ve stadiu I a nemelanomového karcinomu kůže.
• Anamnéza nekontrolovaných záchvatů, poruch centrálního nervového systému nebo psychiatrického postižení posouzených zkoušejícím jako klinicky významné, vylučující informovaný souhlas nebo interferující s dodržováním perorálního příjmu léků.
• Neochota dát písemný informovaný souhlas, neochota zúčastnit se nebo neschopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie. K účasti v této klinické studii je nezbytná ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.