Temsirolimus plus neratinib voor patiënten met gemetastaseerde HER2-versterkte of triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

Fase I HER2-versterkte cohort

• HER2-overexpressie en/of amplificatie zoals bepaald door immunohistochemie (3+) of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) (≥2.0)
• Eerder trastuzumab gekregen als onderdeel van een regime in de adjuvante of gemetastaseerde setting met bewijs van progressie. Wash-out periode voor trastuzumab van 14 dagen.
• Kan eerder lapatinib hebben gekregen als onderdeel van een regime in de adjuvante of gemetastaseerde setting met bewijs van progressie van de ziekte. Washout-periode voor lapatinib van 14 dagen.
• Radiografische progressie van de ziekte tijdens behandeling met trastuzumab of lapatinib zoals gedefinieerd door RECIST 1.1-criteria.
• Geen beperking op eerdere chemotherapieregimes voor ziekte in een gevorderd stadium. Geen beperking voor eerdere hormonale therapie. Gelijktijdig gebruik van endocriene therapie is niet toegestaan.

Fase II HER2-versterkte cohort

• HER2-overexpressie en/of amplificatie zoals bepaald door immunohistochemie (3+) of FISH (≥2.0).
• Eerder trastuzumab gekregen als onderdeel van een regime in de adjuvante of gemetastaseerde setting met bewijs van progressie. Wash-out periode voor trastuzumab van 14 dagen.
• Kan eerder lapatinib hebben gekregen als onderdeel van een regime in de adjuvante of gemetastaseerde setting met bewijs van progressie van de ziekte. Washout-periode voor lapatinib van 14 dagen.
• Radiografische progressie van de ziekte tijdens behandeling met trastuzumab zoals gedefinieerd door RECIST 1.1-criteria.
• Voorafgaande therapie-inclusie: niet meer dan vier eerdere chemotherapieregimes zijn toegestaan ​​voor de ziekte in een gevorderd stadium. Geen beperking voor eerdere hormonale therapie. Gelijktijdig gebruik van endocriene therapie is niet toegestaan.

Fase II Triple-negative Cohort - Per 2/10/12 is dit cohort gesloten voor opbouw

• Invasief adenocarcinoom negatief voor oestrogeenreceptor- (<5%) en progesteronreceptor- (<5%) expressie en een gebrek aan HER2-overexpressie en/of amplificatie zoals bepaald door immunohistochemie (<3+) of FISH (<2,0).
• Voorafgaande therapie-inclusie: niet meer dan vier eerdere chemotherapieregimes zijn toegestaan ​​voor de ziekte in een gevorderd stadium. Geen beperking voor eerdere hormonale therapie. Gelijktijdig gebruik van endocriene therapie is niet toegestaan.

Fase II HER2-positief cohort met dosisverhoging

• HER2-overexpressie en/of amplificatie zoals bepaald door immunohistochemie (IHC) (3+) of FISH (≥2.0).
• Eerder trastuzumab gekregen als onderdeel van een regime in de adjuvante of gemetastaseerde setting met bewijs van progressie. Wash-out periode voor trastuzumab van 14 dagen.
• Kan eerder lapatinib hebben gekregen als onderdeel van een regime in de adjuvante of gemetastaseerde setting met bewijs van progressie van de ziekte. Washout-periode voor lapatinib van 14 dagen.
• Radiografische ziekteprogressie tijdens behandeling met trastuzumab zoals gedefinieerd door RECIST v 1.1.
• Voorafgaande therapie-opname: geen beperking op eerdere chemotherapieregimes voor ziekte in een gevorderd stadium. Geen beperking voor eerdere hormonale therapie. Gelijktijdig gebruik van endocriene therapie is niet toegestaan.

Inclusiecriteria voor alle proefpersonen (HER2-Amplified en Triple-negatief)

• Patiënten met een diagnose van invasief adenocarcinoom van de borst bevestigd door histologie of cytologie bij MSKCC.
• Gemetastaseerde ziekte die pathologisch gedocumenteerd is of is geweest.
• Ten minste één meetbare metastatische laesie volgens de RECIST 1.1-criteria. Ascites, pleurale effusies en botmetastasen worden niet als meetbaar beschouwd. Minimale indicatorlaesiegrootte ≥ 10 mm bij spiraalvormige CT of ≥ 20 mm bij conventionele technieken.
• Pathologische knooppunten moeten ≥ 15 mm bij de korte as zijn om als meetbaar te worden beschouwd.
• Leeftijd ≥ 18 jaar, aangezien er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van neratinib of temsirolimus bij patiënten <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Patiënten moeten bereid zijn te stoppen met geslachtshormoontherapie, bijvoorbeeld anticonceptiepillen, hormonale substitutietherapie, voordat ze worden ingeschreven. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende een periode daarna instemmen met effectieve anticonceptie.
• Negatieve serum zwangerschapstest voor humaan choriongonadotrofine voor premenopauzale vrouwen die zich kunnen voortplanten en voor vrouwen minder dan 12 maanden na de menopauze.
• Asymptomatische metastasen in het centrale zenuwstelsel zijn toegestaan ​​als patiënten klinisch stabiel blijven na stopzetting van steroïden en anticonvulsiva gedurende 3 maanden.
• Prestatiestatusscore Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van ≤2.
• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben: aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5x de institutionele bovengrens van normaal behalve voor patiënten met levermetastasen. Voor patiënten met levermetastasen, ASAT/ALT/alkalische fosfatase ≤5,0x institutionele bovengrens van normaal. Totaal bilirubine binnen institutionele grenzen behalve voor patiënten met levermetastasen. Voor patiënten met levermetastasen, totaal bilirubine ≤1,5x institutionele bovengrens van normaal. Creatinineklaring binnen normale limieten of ≥ 60 ml/min, protrombinetijd en partiële tromboplastinetijd ≤1,5x institutionele bovengrens van normaal behalve voor patiënten op Coumadin of heparine met laag moleculair gewicht, leukocyten ≥3.000/μl, absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/μl , en bloedplaatjes ≥75.000/μl
• In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden.

De volgende criteria zijn verwijderd voor alle patiënten in protocolamendement 10 en zijn alleen van toepassing op de eerste 34 HER2+-patiënten in fase 2 die niet onderhevig zijn aan dosisescalatie van tesirolimus:

• In staat en bereid toestemming te geven voor biopsie van uitgezaaide borstkanker voorafgaand aan de behandeling. Toestemming voor het bewaren van ingevroren en gefixeerde monsters van tumorkernen voor evaluatie. (HER2-geamplificeerde patiënten die eerder monsters van uitgezaaide borstkanker hebben verstrekt als onderdeel van institutionele beoordelingsraad #06-163, zullen worden vrijgesteld)
• Toestemming voor evaluatie van biopsiespecimen van primaire tumor.

Uitsluitingscriteria:

• Potentiële proefpersonen worden uitgesloten van deelname aan dit onderzoek als ze aan een van de volgende criteria voldoen:
• Patiënten die gelijktijdig antikankertherapie of onderzoeksgeneesmiddelen krijgen met de bedoeling borstkanker te behandelen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als neratinib of temsirolimus.
• Kan niet instemmen met biopsie van uitgezaaide ziekte of voor wie een biopsie medisch onveilig zou zijn.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Levensverwachting <3 maanden.
• Voltooiing van eerder chemotherapieregime <3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Voorafgaande hormonale therapie moet worden gestaakt voordat de behandeling wordt gestart. Biologische therapie met bevacizumab voor de behandeling van gemetastaseerde ziekte moet ≥3 weken na aanvang van de protocolbehandeling worden gestaakt.
• Gelijktijdige radiotherapie is niet toegestaan ​​voor ziekteprogressie bij behandeling volgens het protocol, maar kan worden toegestaan ​​voor reeds bestaande niet-doellaesies met goedkeuring van de hoofdonderzoeker van het onderzoek.
• Gelijktijdige medische aandoeningen die het risico op toxiciteit kunnen verhogen, waaronder aanhoudende of actieve infectie, voorgeschiedenis van significante bloedingsstoornis die geen verband houdt met kanker (aangeboren bloedingsstoornissen, verworven bloedingsstoornissen binnen een jaar), hiv-positieve of actieve hepatitis.
• Geschiedenis van klinisch significante of ongecontroleerde hartaandoeningen, waaronder congestief hartfalen, angina pectoris, myocardinfarct, aritmie en linkerventrikel-ejectiefractie van minder dan 50% gemeten door middel van een multigated blood pool-beeldvorming van het hart (MUGA-scan) of een echocardiogram (ECHO) .
• QT-gecorrigeerd interval > 0,47 seconden.
• Patiënten met een aandoening van het maagdarmkanaal die resulteert in het onvermogen om orale medicatie in te nemen, malabsorptiesyndroom, een vereiste voor intraveneuze voeding, eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, of ongecontroleerde inflammatoire gastro-intestinale ziekte.
• Voorgeschiedenis van een invasieve tweede primaire maligniteit gediagnosticeerd in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van stadium I endometrium- of baarmoederhalskanker of prostaatcarcinoom dat chirurgisch is behandeld, en niet-melanoom huidkanker.
• Voorgeschiedenis van ongecontroleerde toevallen, stoornissen van het centrale zenuwstelsel of psychiatrische handicap die door de onderzoeker als klinisch significant worden beoordeeld, die geïnformeerde toestemming uitsluiten of de naleving van de orale inname van geneesmiddelen verstoren.
• Onwil om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, onwil om deel te nemen of onvermogen om te voldoen aan het protocol voor de duur van het onderzoek. Bereidheid en vermogen om geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere studieprocedures na te leven zijn noodzakelijk voor deelname aan deze klinische studie.