Temsirolimus Plus -neratinibi potilaille, joilla on metastaattinen HER2-monistettu tai kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

Vaiheen I HER2-monistettu kohortti

• HER2:n yli-ilmentyminen ja/tai monistuminen määritettynä immunohistokemialla (3+) tai fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH) (≥2,0)
• Aiemmin trastutsumabia osana hoitoa adjuvantti- tai metastaattisissa olosuhteissa, joissa on merkkejä etenemisestä. Trastutsumabin huuhtoutumisaika 14 päivää.
• On saattanut aiemmin saada lapatinibia osana hoito-ohjelmaa adjuvantti- tai metastaattisissa olosuhteissa, joissa on näyttöä taudin etenemisestä. Lapatinibin huuhtoutumisaika 14 päivää.
• Sairauden radiografinen eteneminen trastutsumabi- tai lapatinibihoidon aikana RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti.
• Ei rajoituksia edenneen taudin aikaisemmille kemoterapia-ohjelmille. Aikaisempaa hormonihoitoa ei ole rajoitettu. Endokriinisen hoidon samanaikainen käyttö ei ole sallittua.

Vaiheen II HER2-monistettu kohortti

• HER2:n yli-ilmentyminen ja/tai monistuminen määritettynä immunohistokemialla (3+) tai FISH:lla (≥2,0).
• Aiemmin trastutsumabia osana hoitoa adjuvantti- tai metastaattisissa olosuhteissa, joissa on merkkejä etenemisestä. Trastutsumabin huuhtoutumisaika 14 päivää.
• On saattanut aiemmin saada lapatinibia osana hoito-ohjelmaa adjuvantti- tai metastaattisissa olosuhteissa, joissa on näyttöä taudin etenemisestä. Lapatinibin huuhtoutumisaika 14 päivää.
• Sairauden radiografinen eteneminen trastutsumabihoidon aikana RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti.
• Aikaisemman hoidon sisällyttäminen: enintään neljä aikaisempaa kemoterapia-ohjelmaa on sallittu pitkälle edenneen taudin tapauksessa. Aikaisempaa hormonihoitoa ei ole rajoitettu. Endokriinisen hoidon samanaikainen käyttö ei ole sallittua.

Vaiheen II kolminkertainen negatiivinen kohortti – tämä kohortti on suljettu kerryttämiseltä 2.10.2012 alkaen

• Invasiivinen adenokarsinooma negatiivinen estrogeenireseptorin (<5 %) ja progesteronireseptorin (<5 %) ilmentymiselle ja HER2:n yli-ilmentymisen ja/tai monistumisen puute immunohistokemialla (<3+) tai FISH:lla (<2,0) määritettynä.
• Aikaisemman hoidon sisällyttäminen: enintään neljä aikaisempaa kemoterapia-ohjelmaa on sallittu pitkälle edenneen taudin tapauksessa. Aikaisempaa hormonihoitoa ei ole rajoitettu. Endokriinisen hoidon samanaikainen käyttö ei ole sallittua.

Vaiheen II HER2-positiivinen kohortti, jossa annosta nostetaan

• HER2:n yli-ilmentyminen ja/tai monistuminen määritettynä immunohistokemialla (IHC) (3+) tai FISH:lla (≥2,0).
• Aiemmin trastutsumabia osana hoitoa adjuvantti- tai metastaattisissa olosuhteissa, joissa on merkkejä etenemisestä. Trastutsumabin huuhtoutumisaika 14 päivää.
• On saattanut aiemmin saada lapatinibia osana hoito-ohjelmaa adjuvantti- tai metastaattisissa olosuhteissa, joissa on näyttöä taudin etenemisestä. Lapatinibin huuhtoutumisaika 14 päivää.
• Sairauden radiografinen eteneminen trastutsumabihoidon aikana RECIST v 1.1:n määritelmän mukaisesti.
• Aikaisemman hoidon sisällyttäminen: ei rajoituksia aiemmille kemoterapia-ohjelmille pitkälle edenneen taudin tapauksessa. Aikaisempaa hormonihoitoa ei ole rajoitettu. Endokriinisen hoidon samanaikainen käyttö ei ole sallittua.

Osallistumiskriteerit kaikille koehenkilöille (HER2-monistettu ja kolminkertaisesti negatiivinen)

• Potilaat, joilla on diagnosoitu invasiivinen rintojen adenokarsinooma, joka on vahvistettu MSKCC:n histologialla tai sytologialla.
• Metastaattinen sairaus, joka on tai on ollut patologisesti dokumentoitu.
• Vähintään yksi mitattavissa oleva metastaattinen leesio RECIST 1.1 -kriteerien mukaan. Askitesta, pleuraeffuusiota ja luumetastaaseja ei pidetä mitattavissa. Indikaattorileesion vähimmäiskoko ≥ 10 mm helikaalisella CT:llä tai ≥ 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla.
• Patologisten solmujen on oltava ≥ 15 mm lyhyen akselin suhteen, jotta niitä voidaan pitää mitattavissa.
• Ikä ≥ 18, koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja neratinibin tai temsirolimuusin käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Potilaiden on oltava valmiita lopettamaan sukupuolihormonihoidon, kuten ehkäisypillereiden, hormonikorvaushoidon, ennen ilmoittautumista. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava tehokkaaseen ehkäisyyn hoidon aikana ja jonkin aikaa sen jälkeen.
• Negatiivinen seerumin ihmisen koriongonadotropiiniraskaustesti premenopausaalisille lisääntymiskykyisille naisille ja naisille alle 12 kuukautta vaihdevuosien jälkeen.
• Oireettomat keskushermoston etäpesäkkeet ovat sallittuja, jos potilaat pysyvät kliinisesti vakaana steroidien ja kouristuslääkkeiden käytön lopettamisen jälkeen 3 kuukauden ajan.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pistemäärä ≤2.
• Potilaiden elinten ja luuytimen toiminnan on oltava normaali: aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5x normaalin yläraja, paitsi potilailla, joilla on maksametastaaseja. Potilailla, joilla on maksametastaaseja, AST/ALT/alkalinen fosfataasi ≤ 5,0x laitoksen normaalin yläraja. Kokonaisbilirubiini laitosten rajoissa paitsi potilailla, joilla on maksametastaaseja. Potilailla, joilla on maksametastaaseja, kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja. Kreatiniinipuhdistuma normaalirajoissa tai ≥ 60 ml/min, protrombiiniaika ja osittainen tromboplastiiniaika ≤1,5x laitoksen normaalin yläraja paitsi potilailla, jotka saavat Coumadinia tai pienen molekyylipainon hepariinia, leukosyytit ≥3 000/μl, absoluuttinen neutrofiilien määrä 000/μl ja verihiutaleet ≥75 000/μl
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavaa lääkettä.

Seuraavat kriteerit poistettiin kaikilta potilailta pöytäkirjan muutoksessa 10, ja niitä voidaan soveltaa vain ensimmäisiin 34 HER2+ -potilaaseen vaiheessa 2, joille ei sovelleta temsirolimuusin annoksen korottamista:

• Pystyy ja haluaa suostua metastaattisen rintasyövän biopsiaan ennen hoitoa. Suostumus pakastettujen ja kiinteiden kasvainytimien näytteiden säilyttämiseen arviointia varten. (HER2-monistetut potilaat, jotka ovat aiemmin toimittaneet näytteitä metastasoituneesta rintasyövästä osana laitosarviointilautakuntaa nro 06-163, vapautetaan)
• Suostumus primaarisen kasvainbiopsianäytteen arviointiin.

Poissulkemiskriteerit:

• Mahdolliset koehenkilöt suljetaan pois ilmoittautumisesta tähän tutkimukseen, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:
• Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti mitä tahansa syöpähoitoa tai tutkittavia aineita tarkoituksenaan hoitaa rintasyöpää.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin neratinibi tai temsirolimuus.
• Ei voi suostua metastaattisen taudin biopsiaan tai jolle biopsia ei olisi lääketieteellisesti turvallista.
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Elinajanodote <3 kuukautta.
• Aiemman kemoterapian lopettaminen <3 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Aiempi hormonihoito on lopetettava ennen hoidon aloittamista. Metastaattisen taudin hoitoon tarkoitettu biologinen hoito bevasitsumabilla on lopetettava ≥ 3 viikon kuluttua protokollahoidon aloittamisesta.
• Samanaikainen sädehoito ei ole sallittu taudin etenemisen vuoksi protokollan mukaisen hoidon aikana, mutta se voidaan sallia olemassa oleville ei-kohdevaurioille tutkimuksen päätutkijan luvalla.
• Samanaikaiset sairaudet, jotka voivat lisätä toksisuuden riskiä, ​​mukaan lukien jatkuva tai aktiivinen infektio, merkittävä verenvuotohäiriö, joka ei liity syöpään (synnynnäinen verenvuotohäiriö, hankittu verenvuotohäiriö yhden vuoden sisällä), HIV-positiivinen tai aktiivinen hepatiitti.
• Aiemmin kliinisesti merkittävä tai hallitsematon sydänsairaus, mukaan lukien kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, angina pectoris, sydäninfarkti, rytmihäiriö ja alle 50 % vasemman kammion ejektiofraktio mitattuna sydämen moniportaisella veripoolkuvauksella (MUGA-skannaus) tai kaikukardiogrammilla (ECHO) .
• QT-korjattu aikaväli > 0,47 sekuntia.
• Potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan sairaus, joka johtaa kyvyttömyyteen ottaa suun kautta otettavaa lääkitystä, imeytymishäiriö, suonensisäisen ravinnon tarve, aiemmat leikkaukset, jotka vaikuttavat imeytymiseen, tai hallitsematon tulehduksellinen GI-sairaus.
• Aiempi invasiivinen toinen primaarinen pahanlaatuisuus, joka on diagnosoitu viimeisen 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta I vaiheen endometriumin tai kohdunkaulan karsinoomaa tai kirurgisesti hoidettua eturauhassyöpää ja ei-melanooma-ihosyöpää.
• Aiemmin hallitsemattomat kohtaukset, keskushermoston häiriöt tai psykiatrinen vammaisuus, jonka tutkija on arvioinut kliinisesti merkitseviksi, jotka estävät tietoisen suostumuksen tai häiritsevät suun kautta otettavan lääkkeen saannin noudattamista.
• Haluttomuus antaa kirjallinen tietoinen suostumus, haluttomuus osallistua tai kyvyttömyys noudattaa protokollaa tutkimuksen ajan. Tähän kliiniseen tutkimukseen osallistuminen edellyttää halukkuutta ja kykyä noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimusmenetelmiä.