Gamma-sekretase/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 til behandling af patienter med avanceret, metastatisk eller tilbagevendende tredobbelt negativ invasiv brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet invasivt brystcarcinom, der er tilbagevendende eller metastatisk; patienter skal have "triple negativ" brystkræft, defineret som østrogen/progesteron receptor negativ (< 10 % positiv på IHC for den respektive receptor) og HER2/neu negativ (0 eller 1+ på IHC eller FISH-negativ)
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral CT-scanning
• Tidligere adjuverende, neoadjuverende og ubegrænsede kemoterapilinjer for metastatisk sygdom vil være tilladt; der skal være mindst 4 ugers interval siden sidste kemoterapi eller forsøgsbehandling og 2 ugers interval siden strålebehandling eller operation
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• ECOG ydeevnestatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hæmoglobin >= 90 g/L
• Leukocytter >= 3,0 x 10^9/L
• Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader >= 100x10^9/L
• Total bilirubin =< 1,25 x øvre normalgrænse
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 1,5 x øvre normalgrænse (=< 5 X hvis levermetastaser)
• Serumkreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min for patienter med kreatininniveauer over institutionelle (ved brug af Crockcroft-Gault Formula)
• Alle røntgenundersøgelser skal udføres inden for 28 dage før behandlingsstart
• Ingen alvorlige medicinske tilstande såsom myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indrejse, kongestivt hjertesvigt, ustabil angina, aktiv kardiomyopati, ustabil ventrikulær arytmi, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus, ukontrollerede psykotiske lidelser, alvorlige infektioner, aktiv mavesårsygdom, psykia , eller enhver anden medicinsk tilstand, der kan forværres af behandling eller begrænse overholdelse
• Ingen aktiv malignitet på noget andet sted
• Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget
• Patienter skal kunne sluge piller
• Virkningerne af RO4929097 på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt; af denne grund, og fordi Notch-signalvejshæmmere er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder ikke afholde sig fra seksuel aktivitet (dokumentation på, at de har været afholdende fra seksuel aktivitet mindst 4 uger før studiestart), skal de bruge to former. prævention (dvs. barriereprævention og en anden præventionsmetode) mindst 4 uger før studiestart; kvinder i den fødedygtige alder kan enten være afholdende eller bruge to former for prævention i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og enten være afholdende eller bruge to former for prævention i mindst 12 måneder efter behandling; mænd skal bruge kondom, når de er seksuelt aktive med kvinder i løbet af studiedeltagelsen og mindst 12 måneder efter behandlingen
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen; der skal være gået mindst 2 uger siden enhver operation eller strålebehandling
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Patienter med kendte symptomatiske hjernemetastaser er udelukket; patienter med kontrollerede hjernemetastaser (ingen radiografisk progression efter stråling og/eller kirurgisk behandling og ingen neurologiske tegn eller symptomer) vil være tilladt, men de må IKKE i øjeblikket tage kortikosteroider (f.eks. dexamethason) for at kontrollere neurologiske symptomer på hjernemetastaser; patienter med tegn eller symptomer, der tyder på hjernemetastaser, er ikke kvalificerede, medmindre hjernemetastaser udelukkes af CT eller MR
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som RO4929097 eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Patienter, der tager medicin med snævre terapeutiske indekser, der metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin), er ikke kvalificerede
• Prækliniske undersøgelser viser, at RO4929097 er et substrat for CYP3A4 og inducerer CYP3A4-enzymaktivitet; der bør udvises forsigtighed, når RO4929097 doseres samtidig med CYP3A4-substrater, inducere og/eller hæmmere; endvidere bør patienter, der samtidig tager medicin, som er stærke inducere/hæmmere eller substrater for CYP3A4, skiftes til alternativ medicin for at minimere enhver potentiel risiko; hvis sådanne patienter ikke kan skiftes til alternativ medicin, vil de være ude af stand til at deltage i denne undersøgelse
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption; patienter skal kunne sluge tabletter
• Patienter med mistanke om aktiv hepatitis A-, B- eller C-infektion og et deraf følgende positivt serologisk resultat, eller som har en historie med leversygdom eller andre former for hepatitis/cirrhose er ikke berettigede
• Patienter med ukontrolleret hypocalcæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi, hypofosfatæmi eller hypokaliæmi defineret som mindre end den nedre grænse for normal for institutionen, på trods af tilstrækkelig elektrolyttilskud, er udelukket fra denne undersøgelse
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi bortset fra kronisk, stabil atrieflimren eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi RO4929097 er et Notch pathway-hæmmende middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med RO4929097, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med RO4929097; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Patienter, der vides at være HIV-positive, og som er i antiretroviral kombinationsbehandling, er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med RO4929097; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret

• Patienter med baseline (inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling) QTc > 450 msek (mand) eller QTc > 470 msek (kvinde);

  • Anamnese med risikofaktorer for forlængelse af QT-intervallet, herunder, men ikke begrænset til familie eller personlig historie med lang QT-syndrom, tilbagevendende synkope uden kendt ætiologi eller pludselig uventet død
  • Anamnese med torsade de pointes eller andre signifikante hjertearytmier eller behov for samtidig medicin med kendt potentiale til at forlænge QT-intervallet eller antiarytmika
• Patienter, der ikke er kommet sig til < CTCAE grad 2 toksicitet relateret til tidligere behandling, er ikke kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse