Ингибитор гамма-секретазы/сигнального пути Notch RO4929097 при лечении пациентов с запущенным, метастатическим или рецидивирующим тройным негативным инвазивным раком молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную инвазивную карциному молочной железы, которая является рецидивирующей или метастатической; пациенты должны иметь «тройной негативный» рак молочной железы, определяемый как отрицательный по рецептору эстрогена / прогестерона (<10% положительных результатов на IHC для соответствующего рецептора) и отрицательный HER2 / neu (0 или 1+ на IHC или FISH-отрицательный)
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, подлежащий регистрации), >= 20 мм при использовании обычных методов или >= 10 мм при спиральной КТ.
• Разрешается предварительная адъювантная, неоадъювантная и неограниченная химиотерапия при метастатическом заболевании; должен быть как минимум 4-недельный интервал после последней химиотерапии или экспериментального лечения и 2-недельный интервал после лучевой терапии или операции
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Статус производительности ECOG = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Гемоглобин >= 90 г/л
• Лейкоциты >= 3,0 х 10^9/л
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 100x 10^9/л
• Общий билирубин = < 1,25 x верхний предел нормы
• АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) = < 1,5 x верхний предел нормы (= < 5 X при метастазах в печень)
• Уровень креатинина в сыворотке в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 50 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина выше установленного (по формуле Кроккрофта-Голта)
• Все радиологические исследования должны быть выполнены в течение 28 дней до начала терапии.
• Отсутствие серьезных заболеваний, таких как инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до поступления, застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, активная кардиомиопатия, нестабильная желудочковая аритмия, неконтролируемая гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет, неконтролируемые психотические расстройства, серьезные инфекции, активная пептическая язва, психические заболевания , или любые другие медицинские состояния, которые могут усугубляться лечением или ограничивать соблюдение
• Отсутствие активного злокачественного новообразования в любой другой локализации
• Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических условий, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании
• Пациенты должны уметь глотать таблетки
• Воздействие RO4929097 на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно; по этой причине и поскольку известно, что ингибиторы сигнального пути Notch обладают тератогенным действием, если женщины детородного возраста не воздерживаются от сексуальной активности (документы о том, что они воздерживались от сексуальной активности по крайней мере за 4 недели до включения в исследование), они должны использовать две формы контрацепции (т. е. барьерной контрацепции и одного другого метода контрацепции) не менее чем за 4 недели до включения в исследование; женщины детородного возраста могут либо воздерживаться, либо использовать две формы контрацепции в течение всего периода участия в исследовании, а также воздерживаться или использовать две формы контрацепции в течение как минимум 12 месяцев после лечения; мужчины должны использовать презервативы при сексуальной активности с женщинами в течение всего периода участия в исследовании и не менее 12 месяцев после лечения.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование; должно пройти не менее 2 недель после любой операции или лучевой терапии
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с известными симптоматическими метастазами в головной мозг исключаются; пациенты с контролируемыми метастазами в головной мозг (отсутствие рентгенологического прогрессирования после облучения и/или хирургического лечения и отсутствие неврологических признаков или симптомов) допускаются, но НЕ должны в настоящее время принимать кортикостероиды (например, дексаметазон) для контроля неврологических симптомов метастазов в головной мозг; пациенты с признаками или симптомами, указывающими на метастазы в головной мозг, не подходят, если метастазы в головной мозг не исключены с помощью КТ или МРТ.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава RO4929097 или другими агентами, использованными в исследовании.
• Пациенты, принимающие препараты с узкими терапевтическими индексами, которые метаболизируются цитохромом Р450 (CYP450), в том числе варфарин натрия (кумадин), не подходят.
• Доклинические исследования показывают, что RO4929097 является субстратом CYP3A4 и индуктором активности фермента CYP3A4; следует соблюдать осторожность при дозировании RO4929097 одновременно с субстратами, индукторами и/или ингибиторами CYP3A4; кроме того, пациенты, одновременно принимающие препараты, являющиеся сильными индукторами/ингибиторами или субстратами CYP3A4, должны быть переведены на альтернативные препараты, чтобы свести к минимуму любой потенциальный риск; если такие пациенты не могут быть переведены на альтернативные лекарства, они не будут допущены к участию в этом исследовании.
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут препятствовать кишечному всасыванию; пациенты должны уметь глотать таблетки
• Пациенты с подозрением на активную инфекцию гепатита А, В или С и полученный в результате положительный серологический результат, или имеющие в анамнезе заболевание печени или другие формы гепатита/цирроза, не допускаются.
• Пациенты с неконтролируемой гипокальциемией, гипомагниемией, гипонатриемией, гипофосфатемией или гипокалиемией, определяемой как менее нижнего предела нормы для учреждения, несмотря на адекватное добавление электролитов, исключаются из этого исследования.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, отличную от хронической, стабильную фибрилляцию предсердий или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку RO4929097 является агентом, ингибирующим путь Notch, с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери RO4929097, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится RO4929097; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты, о которых известно, что они ВИЧ-положительны и находятся на комбинированной антиретровирусной терапии, не подходят из-за возможности фармакокинетических взаимодействий с RO4929097; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.

• Пациенты с исходным (в течение 7 дней до начала исследуемого лечения) QTc > 450 мс (мужчины) или QTc > 470 мс (женщины);

  • Факторы риска удлинения интервала QT в анамнезе, включая, помимо прочего, семейный или личный анамнез синдрома удлиненного интервала QT, повторяющиеся обмороки неизвестной этиологии или внезапную неожиданную смерть.
  • История torsade de pointes или других значительных сердечных аритмий или потребность в сопутствующих лекарствах с известной способностью удлинять интервал QT или антиаритмических средствах
• Пациенты, которые не восстановились до токсичности < CTCAE степени 2, связанной с предшествующей терапией, не имеют права участвовать в этом исследовании.