Inhibidor de la vía de señalización de gamma-secretasa/Notch RO4929097 en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama invasivo triple negativo avanzado, metastásico o recurrente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente que sea recurrente o metastásico; los pacientes deben tener cáncer de mama "triple negativo", definido como receptor de estrógeno/progesterona negativo (< 10 % positivo en IHC para el receptor respectivo) y HER2/neu negativo (0 o 1+ en IHC o FISH-negativo)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada en espiral
• Se permitirán líneas previas de quimioterapia adyuvante, neoadyuvante e ilimitadas para la enfermedad metastásica; debe haber un intervalo de al menos 4 semanas desde la última quimioterapia o tratamiento en investigación y un intervalo de 2 semanas desde la radioterapia o la cirugía
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Estado funcional ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 90 g/L
• Leucocitos >= 3,0 x 10^9/L
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100x 10^9/L
• Bilirrubina total =< 1,25 x límite superior de la normalidad
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 1,5 x límite superior de lo normal (=< 5 X si hay metástasis hepáticas)
• Creatinina sérica dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min para pacientes con niveles de creatinina por encima de los institucionales (usando la fórmula de Crockcroft-Gault)
• Todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia.
• Sin afecciones médicas graves, como infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable, miocardiopatía activa, arritmia ventricular inestable, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, trastornos psicóticos no controlados, infecciones graves, úlcera péptica activa, enfermedad psiquiátrica , o cualquier otra condición médica que pueda verse agravada por el tratamiento o limitar el cumplimiento
• Sin malignidad activa en ningún otro sitio
• Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo
• Los pacientes deben poder tragar pastillas.
• Se desconocen los efectos de RO4929097 en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada; por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de la vía de la señal de Notch son teratogénicos, si las mujeres en edad fértil no se abstienen de la actividad sexual (documentación de que se han abstenido de la actividad sexual al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio), deben usar dos formularios de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio; las mujeres en edad fértil pueden abstenerse o usar dos formas de anticoncepción durante la participación en el estudio, y abstenerse o usar dos formas de anticoncepción durante al menos 12 meses después del tratamiento; los hombres deben usar condones cuando sean sexualmente activos con mujeres durante la participación en el estudio y al menos 12 meses después del tratamiento
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio; deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde cualquier cirugía o radioterapia
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas conocidas; Se permitirán pacientes con metástasis cerebrales controladas (sin progresión radiográfica después de la radiación y/o tratamiento quirúrgico y sin signos o síntomas neurológicos), pero NO deben estar tomando corticosteroides actualmente (p. dexametasona) para controlar los síntomas neurológicos de las metástasis cerebrales; los pacientes con signos o síntomas que sugieran metástasis cerebrales no son elegibles a menos que se descarten metástasis cerebrales mediante tomografía computarizada o resonancia magnética
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a RO4929097 u otros agentes utilizados en el estudio
• Los pacientes que toman medicamentos con índices terapéuticos estrechos que son metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin), no son elegibles
• Los estudios preclínicos indican que RO4929097 es un sustrato de CYP3A4 e inductor de la actividad enzimática de CYP3A4; se debe tener precaución cuando se administre RO4929097 simultáneamente con sustratos, inductores y/o inhibidores de CYP3A4; además, los pacientes que toman medicamentos concurrentes que son inductores/inhibidores fuertes o sustratos de CYP3A4 deben cambiar a medicamentos alternativos para minimizar cualquier riesgo potencial; si dichos pacientes no pueden cambiarse a medicamentos alternativos, no serán elegibles para participar en este estudio
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal; los pacientes deben poder tragar tabletas
• No son elegibles los pacientes con sospecha de infección activa por hepatitis A, B o C y resultado serológico positivo, o con antecedentes de enfermedad hepática u otras formas de hepatitis/cirrosis.
• Se excluyen de este estudio los pacientes con hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia o hipopotasemia no controladas definidas como inferiores al límite inferior normal para la institución, a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca distinta de la fibrilación auricular crónica estable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque RO4929097 es un agente inhibidor de la vía Notch con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con RO4929097, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con RO4929097; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Los pacientes con VIH positivo que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con RO4929097; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado

• Pacientes con QTc inicial (dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio) > 450 ms (hombres) o QTc > 470 ms (mujeres);

  • Antecedentes de factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, incluidos, entre otros, antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo, síncope recurrente sin etiología conocida o muerte súbita inesperada
  • Antecedentes de torsade de pointes u otras arritmias cardíacas significativas o la necesidad de medicamentos concomitantes con potencial conocido para prolongar el intervalo QT o antiarrítmicos
• Los pacientes que no se han recuperado a < CTCAE grado 2 toxicidades relacionadas con la terapia anterior no son elegibles para participar en este estudio