Gamma-secretase/Notch-signaleringsrouteremmer RO4929097 bij de behandeling van patiënten met gevorderde, gemetastaseerde of terugkerende triple-negatieve invasieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigd invasief mammacarcinoom hebben dat recidiverend of metastatisch is; patiënten moeten "drievoudig negatieve" borstkanker hebben, gedefinieerd als oestrogeen/progesteronreceptor negatief (< 10% positief op IHC voor de respectieve receptor) en HER2/neu negatief (0 of 1+ op IHC of FISH-negatief)
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal CT-scan
• Voorafgaande adjuvante, neoadjuvante en onbeperkte lijnen chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte zijn toegestaan; er moet een interval van ten minste 4 weken zijn sinds de laatste chemotherapie of onderzoeksbehandeling en een interval van 2 weken sinds radiotherapie of operatie
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• ECOG prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobine >= 90 g/L
• Leukocyten >= 3,0 x 10^9/L
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 x 10^9/L
• Bloedplaatjes >= 100x 10^9/L
• Totaal bilirubine =< 1,25 x bovengrens van normaal
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 1,5 x bovengrens van normaal (=< 5 x bij levermetastasen)
• Serumcreatinine binnen de normale instellingsgrenzen OF creatinineklaring >= 50 ml/min voor patiënten met creatininewaarden boven de instellingslimieten (met Crockcroft-Gault-formule)
• Alle radiologische onderzoeken moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de therapie worden uitgevoerd
• Geen ernstige medische aandoeningen zoals myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan opname, congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, actieve cardiomyopathie, onstabiele ventriculaire aritmie, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus, ongecontroleerde psychotische stoornissen, ernstige infecties, actieve maagzweerziekte, psychiatrische ziekte , of andere medische aandoeningen die kunnen worden verergerd door behandeling of therapietrouw beperken
• Geen actieve maligniteit op een andere plaats
• Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek
• Patiënten moeten pillen kunnen slikken
• De effecten van RO4929097 op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend; om deze reden en omdat bekend is dat remmers van de Notch-signaalroute teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden zich niet onthouden van seksuele activiteit (documentatie dat ze zich ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek hebben onthouden van seksuele activiteit) twee formulieren gebruiken van anticonceptie (d.w.z. barrière-anticonceptie en een andere anticonceptiemethode) ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; vrouwen in de vruchtbare leeftijd kunnen ofwel abstinent zijn of twee vormen van anticonceptie gebruiken voor de duur van deelname aan het onderzoek, en ofwel abstinent zijn of twee vormen van anticonceptie gebruiken gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling; mannen moeten condooms gebruiken wanneer ze seksueel actief zijn met vrouwen voor de duur van deelname aan het onderzoek en ten minste 12 maanden na de behandeling
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; er moeten ten minste 2 weken zijn verstreken sinds een operatie of radiotherapie
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met bekende symptomatische hersenmetastasen zijn uitgesloten; patiënten met gecontroleerde hersenmetastasen (geen radiografische progressie na bestraling en/of chirurgische behandeling en geen neurologische tekenen of symptomen) worden toegelaten, maar mogen momenteel GEEN corticosteroïden gebruiken (bijv. dexamethason) om neurologische symptomen van hersenmetastasen onder controle te houden; patiënten met tekenen of symptomen die wijzen op hersenmetastasen komen niet in aanmerking, tenzij hersenmetastasen worden uitgesloten door CT of MRI
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als RO4929097 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Patiënten die medicijnen gebruiken met een smalle therapeutische index die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP450), waaronder warfarine-natrium (Coumadin), komen niet in aanmerking
• Preklinische onderzoeken geven aan dat RO4929097 een substraat is van CYP3A4 en inductor van CYP3A4-enzymactiviteit; voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van RO4929097 met CYP3A4-substraten, -inductoren en/of -remmers; bovendien moeten patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken die sterke inductoren/remmers of substraten van CYP3A4 zijn, worden overgezet op alternatieve medicijnen om mogelijke risico's te minimaliseren; als dergelijke patiënten niet kunnen worden overgezet op alternatieve medicijnen, komen ze niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren; patiënten moeten tabletten kunnen slikken
• Patiënten met verdenking van actieve hepatitis A-, B- of C-infectie en een resulterend positief serologisch resultaat, of een voorgeschiedenis van leverziekte of andere vormen van hepatitis / cirrose komen niet in aanmerking
• Patiënten met ongecontroleerde hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie of hypokaliëmie gedefinieerd als minder dan de ondergrens van normaal voor de instelling, ondanks adequate elektrolytensuppletie, zijn uitgesloten van deze studie
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, andere hartritmestoornissen dan chronisch, stabiel atriumfibrilleren, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat RO4929097 een Notch-pathway-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met RO4929097, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met RO4929097; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn en die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met RO4929097; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen

• Patiënten met baseline (binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling) QTc > 450 msec (mannelijk) of QTc > 470 msec (vrouwelijk);

  • Voorgeschiedenis van risicofactoren voor verlenging van het QT-interval, inclusief, maar niet beperkt tot familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang-QT-syndroom, terugkerende syncope zonder bekende etiologie of plotseling onverwacht overlijden
  • Geschiedenis van torsade de pointes of andere significante hartritmestoornissen of de behoefte aan gelijktijdige medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen of anti-aritmica
• Patiënten die niet hersteld zijn tot < CTCAE graad 2 toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek