Inibidor da Via de Sinalização Gama-secretase/Notch RO4929097 no Tratamento de Pacientes com Câncer de Mama Avançado, Metastático ou Recorrente Triplo Negativo Invasivo

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma de mama invasivo confirmado histológica ou citologicamente que seja recorrente ou metastático; os pacientes devem ter câncer de mama "triplo negativo", definido como receptor de estrogênio/progesterona negativo (< 10% positivo no IHC para o respectivo receptor) e HER2/neu negativo (0 ou 1+ no IHC ou FISH-negativo)
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou >= 10 mm com tomografia computadorizada espiral
• Serão permitidas linhas prévias de quimioterapia adjuvante, neoadjuvante e ilimitada para doença metastática; deve haver um intervalo de pelo menos 4 semanas desde a última quimioterapia ou tratamento experimental e um intervalo de 2 semanas desde a radioterapia ou cirurgia
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Status de desempenho ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 90 g/L
• Leucócitos >= 3,0 x 10^9/L
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100x 10^9/L
• Bilirrubina total =< 1,25 x limite superior do normal
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 1,5 x limite superior do normal (=< 5 X se metástases hepáticas)
• Creatinina sérica dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 50 mL/min para pacientes com níveis de creatinina acima do institucional (usando a Fórmula Crockcroft-Gault)
• Todos os estudos radiológicos devem ser realizados até 28 dias antes do início da terapia
• Sem condições médicas graves, como infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, cardiomiopatia ativa, arritmia ventricular instável, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada, distúrbios psicóticos não controlados, infecções graves, úlcera péptica ativa, doença psiquiátrica , ou quaisquer outras condições médicas que possam ser agravadas pelo tratamento ou limitar a adesão
• Nenhuma malignidade ativa em qualquer outro local
• Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
• Os efeitos do RO4929097 no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos; por esta razão e porque os inibidores da via de sinal Notch são conhecidos por serem teratogênicos, se mulheres com potencial para engravidar não se abstiverem de atividade sexual (documentação de que estiveram abstinentes de atividade sexual pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo), elas devem usar dois formulários de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo; mulheres com potencial para engravidar podem ser abstinentes ou usar duas formas de contracepção durante a participação no estudo, e ser abstinentes ou usar duas formas de contracepção por pelo menos 12 meses após o tratamento; os homens devem usar preservativos quando sexualmente ativos com mulheres durante a participação no estudo e pelo menos 12 meses após o tratamento
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo; pelo menos 2 semanas devem ter decorrido desde qualquer cirurgia ou radioterapia
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas conhecidas são excluídos; pacientes com metástases cerebrais controladas (sem progressão radiográfica após radiação e/ou tratamento cirúrgico e sem sinais ou sintomas neurológicos) serão permitidos, mas NÃO devem estar tomando corticosteroides no momento (por exemplo, dexametasona) para controlar sintomas neurológicos de metástases cerebrais; pacientes com sinais ou sintomas sugestivos de metástase cerebral não são elegíveis, a menos que metástases cerebrais sejam descartadas por TC ou RM
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao RO4929097 ou a outros agentes utilizados no estudo
• Pacientes que tomam medicamentos com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo varfarina sódica (Coumadin) são inelegíveis
• Estudos pré-clínicos indicam que RO4929097 é um substrato do CYP3A4 e indutor da atividade da enzima CYP3A4; deve-se ter cuidado ao administrar RO4929097 concomitantemente com substratos, indutores e/ou inibidores do CYP3A4; além disso, os pacientes que estão tomando medicamentos concomitantes que são fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP3A4 devem mudar para medicamentos alternativos para minimizar qualquer risco potencial; se esses pacientes não puderem ser trocados por medicamentos alternativos, eles não serão elegíveis para participar deste estudo
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal; os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
• Pacientes com suspeita de infecção ativa por Hepatite A, B ou C e resultado sorológico positivo resultante, ou com histórico de doença hepática ou outras formas de hepatite/cirrose são inelegíveis
• Pacientes com hipocalcemia descontrolada, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia ou hipocalemia definida como inferior ao limite inferior do normal para a instituição, apesar da suplementação adequada de eletrólitos, são excluídos deste estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca que não seja crônica, fibrilação atrial estável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o RO4929097 é um agente inibidor da via Notch com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com RO4929097, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com RO4929097; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes sabidamente HIV-positivos em terapia antirretroviral combinada não são elegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com RO4929097; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado

• Pacientes com linha de base (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo) QTc > 450 ms (homem) ou QTc > 470 ms (mulher);

  • Histórico de fatores de risco para prolongamento do intervalo QT, incluindo, entre outros, histórico familiar ou pessoal de síndrome do QT longo, síncope recorrente sem etiologia conhecida ou morte súbita inesperada
  • História de torsade de pointes ou outras arritmias cardíacas significativas ou necessidade de medicamentos concomitantes com conhecido potencial para prolongar o intervalo QT ou antiarrítmicos
• Os pacientes que não se recuperaram de toxicidades < CTCAE grau 2 relacionadas à terapia anterior não são elegíveis para participar deste estudo