Gamma-Sekretase/Notch-Signalweg-Inhibitor RO4929097 bei der Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem dreifach negativem invasivem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes invasives Mammakarzinom haben, das rezidivierend oder metastasierend ist; Patientinnen müssen „dreifach negativen“ Brustkrebs haben, definiert als Östrogen-/Progesteronrezeptor-negativ (< 10 % positiv auf IHC für den jeweiligen Rezeptor) und HER2/neu-negativ (0 oder 1+ auf IHC oder FISH-negativ)
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als >= 20 mm oder mit Spiral-CT-Scan als >= 10 mm genau gemessen werden kann
• Vorherige adjuvante, neoadjuvante und unbegrenzte Chemotherapielinien für metastasierende Erkrankungen sind zulässig; seit der letzten Chemotherapie oder Prüfbehandlung müssen mindestens 4 Wochen und seit Strahlentherapie oder Operation mindestens 2 Wochen vergangen sein
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• ECOG-Leistungsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hämoglobin >= 90 g/l
• Leukozyten >= 3,0 x 10^9/L
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 100x 10^9/L
• Gesamtbilirubin = < 1,25 x Obergrenze des Normalwerts
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (= < 5 x bei Lebermetastasen)
• Serum-Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln oberhalb der institutionellen (unter Verwendung der Crockcroft-Gault-Formel)
• Alle radiologischen Untersuchungen müssen innerhalb von 28 Tagen vor Therapiebeginn durchgeführt werden
• Keine schwerwiegenden Erkrankungen wie Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einreise, dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, aktive Kardiomyopathie, instabile ventrikuläre Arrhythmie, unkontrollierter Bluthochdruck, unkontrollierter Diabetes mellitus, unkontrollierte psychotische Störungen, schwere Infektionen, aktive Magengeschwüre, psychiatrische Erkrankungen , oder andere Erkrankungen, die durch die Behandlung verschlimmert werden könnten oder die Compliance einschränken
• Keine aktive Malignität an irgendeiner anderen Stelle
• Fehlen psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise beeinträchtigen; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Die Auswirkungen von RO4929097 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus bei der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil Notch-Signalweg-Hemmer als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter, die auf sexuelle Aktivität nicht verzichten (Nachweis der sexuellen Abstinenz mindestens 4 Wochen vor Studieneintritt), zwei Formen verwenden Verhütung (d. h. Barriere-Verhütung und eine andere Verhütungsmethode) mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn; Frauen im gebärfähigen Alter können für die Dauer der Studienteilnahme entweder abstinent sein oder zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden und für mindestens 12 Monate nach der Behandlung entweder abstinent sein oder zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden; Männer müssen für die Dauer der Studienteilnahme und mindestens 12 Monate nach der Behandlung Kondome verwenden, wenn sie mit Frauen sexuell aktiv sind
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben; Seit jeder Operation oder Strahlentherapie müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Patienten mit bekannten symptomatischen Hirnmetastasen sind ausgeschlossen; Patienten mit kontrollierten Hirnmetastasen (keine radiologische Progression nach Bestrahlung und/oder chirurgischer Behandlung und keine neurologischen Anzeichen oder Symptome) sind erlaubt, dürfen aber derzeit KEINE Kortikosteroide einnehmen (z. Dexamethason) zur Kontrolle neurologischer Symptome von Hirnmetastasen; Patienten mit Anzeichen oder Symptomen, die auf Hirnmetastasen hindeuten, sind nicht geeignet, es sei denn, Hirnmetastasen werden durch CT oder MRT ausgeschlossen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie RO4929097 oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente mit engen therapeutischen Indizes einnehmen, die durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert werden, einschließlich Warfarin-Natrium (Coumadin), sind nicht geeignet
• Präklinische Studien weisen darauf hin, dass RO4929097 ein Substrat von CYP3A4 und Induktor der CYP3A4-Enzymaktivität ist; Vorsicht ist geboten, wenn RO4929097 gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten, Induktoren und/oder Inhibitoren verabreicht wird; Darüber hinaus sollten Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind, auf alternative Medikamente umgestellt werden, um jedes potenzielle Risiko zu minimieren; Wenn solche Patienten nicht auf alternative Medikamente umgestellt werden können, sind sie von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder einem anderen Zustand, der die intestinale Resorption beeinträchtigen würde; Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Patienten mit Verdacht auf eine aktive Hepatitis A-, B- oder C-Infektion und einem daraus resultierenden positiven serologischen Ergebnis oder Patienten mit einer Vorgeschichte von Lebererkrankungen oder anderen Formen von Hepatitis / Zirrhose sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten mit unkontrollierter Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie oder Hypokaliämie, die trotz adäquater Elektrolytergänzung als niedriger als die untere Normgrenze für die Einrichtung definiert sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, andere Herzrhythmusstörungen als chronisches, stabiles Vorhofflimmern oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da RO4929097 ein Mittel zur Hemmung des Notch-Signalwegs mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit RO4929097 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit RO4929097 behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten, die bekanntermaßen HIV-positiv sind und eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit RO4929097 nicht geeignet; außerdem besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist

• Patienten mit Ausgangswert (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) QTc > 450 ms (männlich) oder QTc > 470 ms (weiblich);

  • Vorgeschichte von Risikofaktoren für eine QT-Intervall-Verlängerung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf familiäre oder persönliche Vorgeschichte des Long-QT-Syndroms, rezidivierende Synkopen ohne bekannte Ätiologie oder plötzlicher unerwarteter Tod
  • Vorgeschichte von Torsade de Pointes oder anderen signifikanten Herzrhythmusstörungen oder die Notwendigkeit begleitender Medikamente mit bekanntem Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls oder Antiarrhythmika
• Patienten, die sich nicht von Toxizitäten < CTCAE-Grad 2 im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie erholt haben, sind nicht zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt