Gamma-sekretas/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 vid behandling av patienter med avancerad, metastaserad eller återkommande trippelnegativ invasiv bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat invasivt bröstkarcinom som är återkommande eller metastaserande; patienter måste ha "trippelnegativ" bröstcancer, definierad som östrogen/progesteronreceptornegativ (< 10 % positiv på IHC för respektive receptor) och HER2/neu negativ (0 eller 1+ på IHC eller FISH-negativ)
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiral-CT-skanning
• Tidigare adjuvans, neoadjuvans och obegränsade rader av kemoterapi för metastaserande sjukdom kommer att tillåtas; det måste vara minst ett 4-veckorsintervall sedan den senaste kemoterapin eller undersökningsbehandlingen och ett 2-veckorsintervall efter strålbehandling eller operation
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• ECOG-prestandastatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobin >= 90 g/L
• Leukocyter >= 3,0 x 10^9/L
• Absolut antal neutrofiler >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplättar >= 100x10^9/L
• Totalt bilirubin =< 1,25 x övre normalgräns
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 1,5 x övre normalgräns (=< 5 X om levermetastaser)
• Serumkreatinin inom normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min för patienter med kreatininnivåer över institutionella (med Crockcroft-Gault Formula)
• Alla radiologistudier måste utföras inom 28 dagar före behandlingsstart
• Inga allvarliga medicinska tillstånd såsom hjärtinfarkt inom 6 månader före inresa, kongestiv hjärtsvikt, instabil angina, aktiv kardiomyopati, instabil ventrikulär arytmi, okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes mellitus, okontrollerade psykotiska störningar, allvarliga infektioner, aktiv magsårssjukdom, psykia , eller andra medicinska tillstånd som kan förvärras av behandling eller begränsa efterlevnaden
• Ingen aktiv malignitet på någon annan plats
• Frånvaro av något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen
• Patienter måste kunna svälja piller
• Effekterna av RO4929097 på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända; av denna anledning och eftersom Notch-signalvägshämmare är kända för att vara teratogena, om kvinnor i fertil ålder inte avstår från sexuell aktivitet (dokumentation att de har avhållit sig från sexuell aktivitet minst 4 veckor innan studiestart) måste de använda två former av preventivmedel (d.v.s. barriärpreventivmedel och en annan preventivmetod) minst 4 veckor före studiestart; kvinnor i fertil ålder kan antingen vara abstinenta eller använda två former av preventivmedel under hela studiedeltagandet, och antingen vara abstinenta eller använda två former av preventivmedel under minst 12 månader efter behandlingen; män måste använda kondom när de är sexuellt aktiva med kvinnor under hela studiedeltagandet och minst 12 månader efter behandling
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien; minst 2 veckor måste ha förflutit sedan någon operation eller strålbehandling
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Patienter med kända symtomatiska hjärnmetastaser exkluderas; patienter med kontrollerade hjärnmetastaser (ingen röntgenprogression efter strålning och/eller kirurgisk behandling och inga neurologiska tecken eller symtom) kommer att tillåtas men får INTE för närvarande ta kortikosteroider (t.ex. dexametason) för att kontrollera neurologiska symptom på hjärnmetastaser; patienter med tecken eller symtom som tyder på hjärnmetastaser är inte berättigade om inte hjärnmetastaser utesluts av CT eller MRT
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som RO4929097 eller andra medel som används i studien
• Patienter som tar mediciner med snäva terapeutiska index som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin) är inte berättigade
• Prekliniska studier indikerar att RO4929097 är ett substrat för CYP3A4 och inducerare av CYP3A4-enzymaktivitet; försiktighet bör iakttas när RO4929097 ges samtidigt med CYP3A4-substrat, inducerare och/eller inhibitorer; vidare bör patienter som samtidigt tar mediciner som är starka inducerare/hämmare eller substrat för CYP3A4 byta till alternativa mediciner för att minimera eventuella risker; om sådana patienter inte kan bytas till alternativa mediciner kommer de inte att vara berättigade att delta i denna studie
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption; patienter måste kunna svälja tabletter
• Patienter med misstanke om aktiv hepatit A-, B- eller C-infektion och ett resulterande positivt serologiskt resultat, eller som har en historia av leversjukdom eller andra former av hepatit/cirros är inte berättigade
• Patienter med okontrollerad hypokalcemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi definierad som lägre än den nedre normalgränsen för institutionen, trots adekvat elektrolyttillskott är exkluderade från denna studie
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, andra hjärtarytmier än kronisk, stabilt förmaksflimmer eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom RO4929097 är ett Notch-väghämmande medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med RO4929097, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med RO4929097; Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Patienter som är kända för att vara HIV-positiva och som går på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med RO4929097; dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat

• Patienter med baslinje (inom 7 dagar före start av studiebehandling) QTc > 450 msek (man) eller QTc > 470 msek (kvinna);

  • Historik med riskfaktorer för förlängning av QT-intervallet, inklusive men inte begränsat till familje- eller personlig historia av långt QT-syndrom, återkommande synkope utan känd etiologi eller plötslig oväntad död
  • Historik med torsade de pointes eller andra signifikanta hjärtarytmier eller behov av samtidig medicinering med känd potential att förlänga QT-intervallet eller antiarytmika
• Patienter som inte har återhämtat sig till < CTCAE grad 2 toxicitet relaterade till tidigare behandling är inte berättigade att delta i denna studie